于娟，赵晓平，范小璇，王凯，王欢，杨永锋，马思田

颈源性高血压（cervical hypertension，CHBP）指颈椎病变引起的高血压[1]，多见于椎动脉型颈椎病（cervical spondylotic arteriopathy，CSA），交感型颈椎病也可诱发血压波动，但单纯血压升高者少见。CHBP的主要特点是血压伴随CSA发作而升高，早期多呈波动性，中后期呈持续性升高。既往研究报道，CHBP占颈椎病的6.7%，占高血压的15.0%～21.9%[1-4]，临床上常将其误诊为原发性高血压病，但药物治疗后血压控制不佳，行颈椎病治疗后血压好转，甚至恢复正常。目前，CHBP尚未引起临床足够重视，其具体发病机制尚不清楚。近年来随着经济快速发展、人们生活习惯改变，CHBP呈上升态势并趋于年轻化，这对中青年人群心脑血管健康造成极大威胁。本文通过检索国内外相关文献，旨在综述CHBP病因病理的研究进展。

1 颈部肌肉劳损诱发交感神经兴奋是CHBP形成的始动因素

颈部肌肉劳损诱发交感神经兴奋是CHBP形成的始动因素，早期易致血压波动性升高：长期低头伏案工作、寒冷刺激等劳损因素会刺激交感神经，引发椎动脉痉挛的应激反应，进而导致后循环缺血、颅内二氧化碳浓度升高，丘脑下部、延髓网状结构的缩血管中枢受到刺激后兴奋性增强，进而引起血压升高[5]，而早期刺激因素消失、应激反应减退后交感神经兴奋性随之减轻，血压逐渐恢复正常。罗益滨[6]通过电刺激后纵韧带及慢性压迫实验兔颈上、中交感神经节证实，C5～6以上病变刺激交感神经节后纤维导致血压升高。既往研究表明，脊髓型颈椎病伴高血压患者行后路减压术后收缩压明显下降甚至恢复正常，分析血压降低的原因可能与后纵韧带交感节后纤维兴奋性被抑制有关[7-9]。交感兴奋与血压升高有关，血压上升幅度小的中青年高血压患者血浆去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）含量已开始增加，提示交感神经活动增强程度可影响血压升高幅度[10]。

2 血管重塑后硬化是CHBP由间歇性向持续性转化的病理基础

颈椎病的退行性病变通过周围组织炎症刺激、机械压迫损伤椎动脉血管而致使血管发生炎性反应及免疫反应，导致血管重塑，最终引起血管硬化、血压升高。椎基底动脉被重塑、硬化是CHBP的核心环节，是CHBP由间歇性向持续性转化的病理基础，其是由应激引发、外膜启动，硬化早于血压升高，中膜增厚、弹性下降，最终形成血压稳定升高的CHBP。损伤后产生的一系列细胞因子长期、慢性、反复作用于椎基底动脉，且细胞因子介导的血管重塑过程因炎症、免疫等因素持续存在，导致中膜增厚，其是CHBP的核心改变；重塑后纤维蛋白过度沉积等导致血管中膜硬化，是CHBP患者血压升高的病理基础。

2.1 应激反应引起颈部血管周围脂肪组织（perivascular adipose tissue，PVAT）炎症启动、外膜重塑 应激反应引起血管壁机械损伤，进而导致颈部血管PVAT炎症，刺激PVAT分泌多种细胞因子并触发血管外膜重塑。动物实验表明，血管损伤引起肥胖小鼠PVAT中多种炎性细胞快速聚集[11]，而肥胖可引起小鼠低度炎症，调控PVAT分泌包含微小RNA-221-3p在内的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVS），通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α调控氧化应激、炎症、凋亡和增殖等过程，进而介导血管外膜增厚重塑[12]。PVAT的分化、增殖受过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α等多种因子调控[13-14]，其中PGC-1α是PPAR-γ的转录共激活因子，也是血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）中miR-221-3p的靶点，可广泛参与线粒体生物合成等多种代谢途径。PVAT分泌瘦素激活胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）和p38信号通路，进而促进肥胖大鼠VSMC增殖和炎性反应；PVAT通过释放细胞因子如趋化素、去甲肾上腺素、钙蛋白酶、活性氧（reactive oxygen species，ROS）等参与早期高血压形成；PVAT分泌的Bmal1通过血管紧张素原转录、调控血管紧张素Ⅱ，作用于VSMC，进而提高静息期血压[15]。此外，PVAT还能分泌血管生成因子，其浸润到外膜，促进外膜滋养血管（vasa vasorum，VV）增殖及脂肪细胞向腔侧迁移，且PVAT炎症也增加外膜VV的通透性，促进从外膜向腔内的炎症级联反应[16]。

2.2 低氧介导血管外膜成纤维细胞（adventitial fibroblast，AF）分化为肌成纤维细胞（myofibroblast，MF），进而促进中膜细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重构 颈椎应激反应引起管壁机械损伤、PVAT炎症后，局部缺血缺氧形成低氧微环境，进而介导AF分化为MF并促进中膜ECM重构。在肺动脉高压、动脉粥样硬化形成过程中，外膜是变化最早、最突出的[17]。应激反应损伤椎动脉外膜后出现局部缺血、缺氧，进而加速VEGF等血管生成因子表达并促进VV增生，而新生血管向外膜输送氧气，同时促进PVAT旁分泌的炎性物质进入外膜，这是启动外膜重塑的第一步。AF作为外膜的主要成分，生产血管ROS并介导了一系列低氧微环境下的下游信号通路[18]。损伤后低氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）可促进AF增殖，同时激活AF中的NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）1、4，通过增强氧化应激而释放更多的ROS，促使黏附分子表达，导致白细胞趋化运动，使其更多地渗入外膜中[19]，其中NOX4通过激活转化生长因子β1而促进AF表型转换[20]，ROS能促进AF迁移、增殖及基质基因表达。此外，损伤后低氧也会通过基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2/金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）途径介导AF表型转化[21]。MF通过上调血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）和MMP的表达，或直接表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），产生ECM并旁分泌细胞因子，作用于相邻VSMC和内皮细胞（endothelial cell，EC），导致中膜VSMC产生过量的胶原纤维，引发后续的弹性蛋白降解、细胞重排和几何形状改变，最终导致中膜ECM重构。同时，MF增殖、迁移到血管腔侧，增加中膜厚度、降低血管顺应性，这是血管阻力增加的前驱表现[22]。外膜重塑伴外膜慢性炎症浸润是诱发内膜EC免疫应答的先导。

2.3 血管外膜慢性炎症激活EC的免疫应答，进而导致血管重塑持续 位于组织与血液分界面的血管内膜由大量EC组成，当先天免疫不能消除血管外膜炎性反应且外膜炎性反应持续存在并从急性进展到慢性时会触发适应性免疫，其中细胞免疫因其记忆特性而导致免疫应答具有持续性、血管重塑具有持续性，这是构成CHBP中膜增厚长期持续的基础。在损伤、低氧、氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）等促炎刺激从血管外膜向内膜传递的过程中，可促进EC表达多种趋化因子和促炎因子〔如白介素、选择素、血管细胞黏附分子1、细胞间黏附分子1、肿瘤坏死因子α等〕并被释放到血液循环中[23]。EC分泌到循环中的趋化因子可诱导巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等免疫细胞活化并增殖、分化，进而参与免疫应答。在细胞免疫增殖、分化阶段，部分淋巴细胞停止分化并转变为静息状态，当机体再次出现相同抗原时，这些长寿的记忆细胞可迅速增殖、分化为免疫效应细胞，与EC递呈的抗原结合，从循环聚集于内膜，经内膜进入血管壁层结构并向炎症部位迁移，进而介导逆向的体液和细胞免疫效应，导致血管重塑长期持续存在。血管内膜是适应性免疫应答的启动场所，虽然EC不是专业的抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC），但EC作为条件APC可参与适应性免疫启动的第一步[24]。在细胞免疫过程中，EC表达MHCⅠ和MHC Ⅱ类分子并向T淋巴细胞呈递内皮抗原。调节性T细胞与EC接触后上调程序性死亡1受体的表达，增加抗炎细胞因子如白介素10（IL-10）和TGF-β的产生，从而诱导T淋巴细胞免疫抑制功能[25-26]。免疫反应参与了CHBP的形成。颈上交感神经节（superior cervical sympathetic ganglion，SCG）是引起CHBP的主要交感神经之一，其可通过神经末梢释放去甲肾上腺素和肾上腺素，调节淋巴细胞中神经免疫通路中的树突状细胞，从而调节免疫细胞活化、增殖[27]。长期交感神经功能紊乱引起的应激反应可激活免疫细胞并通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴调节椎动脉血管功能状态，进而实现免疫调控CHBP的形成和发展。

2.4 血管中膜合成型VSMC分泌更多ECM并促进其重构，加速血管重塑进程，最终导致血管硬化 管腔内、外多种免疫、炎性因子可促进中膜VSMC表型转换为合成型，而合成型VSMC又可分泌更多的ECM并促进其重构，最终导致血管硬化。动脉中膜中广泛存在VSMC，其损伤触发的多种免疫、炎性因子均可以将分化的VSMC表型转换为组织修复所必需的去分化状态，但VSMC表型转换需要依赖Krüppel样因子4（Krüppel-like factor4，KLF4）、叉头样转录因子O4（forkhead transcription factor O4，FOXO4）等细胞因子的调节。KLF4负调控多种平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）分化基因，进而调节损伤后血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）增殖，而敲除KLF4有利于获得合成型VSMC。FOXO4通过与心肌蛋白（myocardin，MYOCD）结合而抑制MYOCD的转录和肌源性活动，触发损伤组织中增殖的VSMC去分化。具有调节细胞增殖、凋亡的Hippo通路是调节器官大小和组织稳态的关键信号途径之一，研究表明，颈动脉结扎大鼠通过Hippo信号通路下游效应转录共激活因子YAP/TAZ结合转录因子TEAD1而促进Bax/Bcl-2比值降低，进而调控中膜VSMC增殖、迁移并促进中膜增生、增厚[28]。此外，微小RNA、TET癌基因家族成员2等也具有双向调节VSMC表型分化的作用。动脉受损后外膜及PVAT中的祖细胞分化为合成型VSMC并分泌大量ECM，共同构成中膜重构的物质基础。动脉受损后ECM重构是ECM内细胞增殖和分化的关键。研究表明，在三维水凝胶中基质充分降解后神经元前体细胞（neural progenitor cell，NPC）才会被诱导分化为神经元和星形胶质细胞，最终成熟为神经递质反应神经元。基质重构可通过调节钙黏素与细胞的接触而调节β-catenin信号，促进Yes相关蛋白（YAP）表达，启动NPC分化[29]。此外，应力松弛的细胞对基质的机械重建力也促进了ECM重构，如更快的基质应力松弛能促进间充质干细胞扩展、增殖和成骨分化，在胶原基质结构状态改变的实验中，人成纤维细胞随新的ECM蛋白沉积和胶原结构改变而改变[30]。人成纤维细胞在高变性胶原中较正常培养组织中表达升高，MMP-1、MMP-2及基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）-1、TIMP-2表达上调，而胶原蛋白1（collagen-1，Col-1）表达下调，且Col-1表达与变性胶原含量呈正相关，提示含有变性胶原的新的、重构的ECM能促进细胞活性增加[31]。上述研究表明，从PVAT、外膜逐渐级联放大的炎症和内膜介导的免疫应答共同调节VSMC表型向增殖、迁移方向发展，促进ECM合成增多及重构，而增多、重构的ECM又通过弹性蛋白降解、胶原纤维增殖及转录因子表达调节为VSMC增殖和分化提供条件，VSMC表型转换和ECM重构形成恶性循环，进一步增加ECM合成、增殖是血管逐渐硬化及弹性丧失的关键，也是椎基底动脉中膜病理性增厚的原因。

2.5 椎基底动脉中膜病理性增厚增加血管阻力、升高血压是CHBP的病理基础 正常血管结构完整、功能完善，但椎基底动脉在机械损伤、血流动力学改变、体液因子等因素参与下发生慢性、持续性的血管重塑时，易形成CHBP等血管疾病，进而影响整个循环系统功能。CSA可能是血管机械损伤的最初来源，CSA患者椎动脉管壁持续受机械压迫、摩擦损伤，神经体液因子启动炎性反应及增生、修复的血管重塑过程，造成动脉弹性变差及管壁增厚、管腔狭窄、循环阻力升高，这成为CHBP的病理基础。血管重塑导致的血管硬化一方面增加了血管阻力，通过神经-内分泌系统调节而使血压上升；另一方面，免疫介导的血管重塑、硬化过程持续存在也为血压持续升高提供条件。

大量研究证实，高血压患者代偿早期多种细胞因子、ROS、剪切力等作用于血管内皮，通过氧化应激途径促进EC产生的强效缩血管因子内皮素1（endothelin 1，ET-1）与受体内ETA结合，以旁分泌的方式激活L型钙离子通道并作用于VSMC[32-33]，直接诱导VSMC收缩和增殖，导致血压升高和血管重塑。但内膜损伤仅为血管损伤的一个方面，内膜损伤机制在高血压后期难以完整解释不可逆的血管重塑问题。因此，笔者认为CSA通过炎症及免疫途径介导的从外、内膜到中膜基质增厚的血管重塑循环是CHBP形成的关键环节，而血压升高又进一步增加CHBP血管重塑风险，损伤血管功能和结构，加速动脉粥样硬化等血管并发症的发生。陈巨坤等[34]研究表明，脑动脉硬化患者椎动脉异常率高达50%，提示CSA可能在诱发CHBP血管重塑过程中导致动脉粥样硬化的发生。

3 颈椎退变加重导致椎动脉持续受压并形成神经性血压升高是CHBP神经调节机制之一

颈椎退变加重导致椎动脉受压，而椎动脉长期受压又持续压迫低位脑神经和延髓，引起神经性血压升高，这可能是CHBP神经调节机制之一。长期伏案工作及不良姿势可导致屈颈过度，加重颈椎退变，有研究发现，模拟颈部屈曲时延髓压迫椎基底动脉，而伸直时分离，提示屈颈时椎动脉受压可能是诱发神经性血压升高的病理基础，也是CHBP患者血管机械损伤的形态学基础，是CHBP神经调节机制之一[35]。椎动脉是对缺血缺氧极其敏感的后循环的供血主干，椎动脉受压导致供血减少，影响血压调控中枢，进而引起血压异常波动。

3.1 寰枢椎失稳 颈椎退变导致寰枢椎失稳，进而通过机械牵张和高壁面切应力（wall shear stress，WSS）而形成神经性血压升高。现代生活中电子产品滥用、长期伏案工作等均可引起屈颈过度及寰枢椎前柱承压、中后柱承张，长期持续则导致颈椎退变，引发寰枢关节失稳位移，与之相邻的椎动脉V3段受机械牵张而发生狭窄；枢椎上关节面承重不均导致边缘增生并挤压横突孔内侧缘，头部过度旋转时致使穿行其间的椎动脉受压扭曲[36]。血管变形、扭曲、狭窄导致血流动力学改变，形成下游局部循环流及低压区，血液在低压区管壁附近徘徊、振荡，形成低和振荡的WSS[36]。剪切力作用于椎动脉V2段导致远端血管移位；V3段狭窄邻近区域长期暴露在低和振荡的WSS下，管壁重塑引起远端扩张[37]；寰枢关节失稳导致机械牵张及头部过旋时椎动脉受到的扭曲力可引发V3段迂曲改变，并协同作用于血管壁内、外，影响远心端V4段，导致椎基底动脉迂曲、扩张及位置改变，压迫延髓头端腹外侧区，引发椎基底动脉延长扩张症（vertebrobasilar doichoectasia，VBD）并形成神经性血压升高[38]，这同时也是CHBP血管机械损伤的来源，上述可能是CHBP神经调节机制之一。HE等[39]采用寰枢椎失稳方法成功构建大鼠高血压模型，再次证实寰枢椎失稳是引起神经性血压升高的机制之一。

3.2 椎动脉V2段受压狭窄 加速退变的颈椎压迫椎动脉，引起V2段狭窄，导致血压稳定上升。研究表明，青壮年CSA患者临床表现以生理曲度变直、神经根易激惹、椎动脉痉挛为主，与CHBP早期表现相似；随着颈椎退变，老年患者椎间隙狭窄、骨质增生钙化并压迫周围组织，导致CHBP后期血压稳定上升[40]。欧阳林等[41]认为，颈曲改变引起椎动脉V2段受压狭窄，导致血流阻力和血流速度落差增大，降低小脑灌注动力，造成血管运动中枢供血不足，反射性加强外周血管收缩，进而导致全身性血压升高。ACUNA等[42]研究表明，随着CSA病情及颈椎退变加重，患者逐渐出现钩锥关节肥大增生及横突孔狭窄，形成的剪切力压迫V2段并造成局部血管狭窄、远端血管相对位移，通过血管重塑扰乱局部WSS分布，加重内皮功能障碍并促进血管硬化，最终导致血压持续升高。

4 小结

综上所述，颈部肌肉劳损诱发交感神经兴奋是CHBP形成的始动因素，早期易致血压波动性升高；中期应激反应引发的外膜机械损伤通过炎症及免疫途径介导从外、内膜到中膜基质增厚的血管重塑硬化循环，成为CHBP血压上升由间歇性向持续性转化的病理基础，重塑硬化循环增加血管阻力并使血压持续升高；后期加重的颈椎退变导致椎动脉持续受压是神经性血压升高的病理基础，同时也是CHBP血管机械损伤的形态学基础，并成为CHBP神经调节机制之一，同时神经性血压升高又通过多种因素导致周围性血压升高。

作者单位：于娟进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理，撰写并修订论文；范小璇进行文章的可行性分析，负责文章的质量控制及审校；王凯、王欢、杨永锋、马思田进行论文的修订；赵晓平对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。