王思梦，宋婷婷，马慧娟

(1.华北理工大学研究生学院，河北 唐山 063000；2.河北省人民医院内分泌科，河北 石家庄 050000)

0 引言

T2DM是一组以血液中葡萄糖升高为特征的受遗传及环境等多因素影响的疾病。T2DM已达到流行病的程度，估计全世界有超过4亿人受到影响[1]。仅在美国，预计到2050年将影响近三分之一的人[2]。第九版IDF糖尿病地图集提示，中国糖尿病患者，约占1.16亿，占全球糖尿病总数的三分之一[3]。T2DM的发病机制尚未完全明确，目前较明确的是由于胰岛素缺乏和(或)胰岛素利用障碍导致血清中糖代谢出现紊乱。糖尿病的并发症可累及全身各组织器官的微、大血管，导致一系列的严重并发症。市面上最新的降糖药物为DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂，在预防糖尿病并发症方面有很好的疗效。近年来，一些大型的研究表明，肠道菌群在糖尿病的发生发展中起着的作用[4-6]。新型降糖药物是否可通过改变肠道菌群来降低患者的血糖并产生心脑肾的受益呢，本文拟对肠道菌群的组成代谢、与T2DM的关系及新型降糖药物如何对肠道菌群产生影响进而发挥降糖作用等的相关研究进行分析汇总，以期为以后精准医疗模式下肠道菌群调节治疗为T2DM患者服务及其开发新型药物靶向治疗提供理论依据和思路。

1 肠道菌群的组成及代谢

在生物的胃肠道中，大量的细菌、病毒、真菌及少量的衣原体、支原体d等成了复杂的微生物群落，称为肠道菌群，由 500000种、1014种细菌组成，是人类细胞总数的10倍以上[7]。肠道所有微生物的基因组被称为微生物组，它比人类的核基因组大100多倍，约为990万个，是一个庞大的系统[8]。研究表明，肠道菌群变化与肥胖、糖尿病等一系列代谢性疾病有关。正常肠道菌群主要由厌氧细菌，可划分为6个类群，厚壁菌门(乳酸菌、肠球菌、梭状芽孢杆菌属)，拟杆菌，变形菌门(肠道菌)，放线菌(双歧杆菌)，Fusobacteria Verrucomicrobia。其中厚壁菌和拟杆菌的比例高达 90%[9]。人体肠道内寄生着10万亿个细菌，有大量的证据显示，这些细菌在调节免疫、炎症、氧化应激、内脏-大脑神经通路和新陈代谢方面发挥着重要作用[10-11]。根据对机体是否有益，也可以大致分为：有益菌、有害菌、中性菌。(1)有益菌：是人体健康不可或缺的要素，可以合成各种营养物质，参与食物的消化吸收，抑制致病菌群生长，分解有害有毒物质等；(2)有害菌：数量一旦失控大量生长，就会引发多种疾病，产生有毒物质，影响机体的正常功能；(3)中性菌：即是具有双重作用的细菌，在正常情况下对健康无害，一旦增殖失控，或从肠道转移到身体其他部位，就可能引发许多问题[12]。机体一直处于动态平衡中，各种细菌有条不紊的发挥着各自的作用，维持着机体的稳态。

2 型糖尿病与肠道菌群的关系

T2DM患者以轻中度的肠道菌群失调为主，以厚壁菌门比例降低，拟杆菌门、大肠埃希菌等机会致病菌水平升高，双歧杆菌等益生菌的含量明显减少。据大量研究表明，短链脂肪酸(SCFAs)学说、脂代谢紊乱、内毒素血症、胆汁酸代谢、胰岛素抵抗等均与肠道菌群诱发T2DM相关，但仍缺乏大量临床数据支持。(1)研究表明，肠道菌群内SCFAs参与肠道微环境的改变[13]。SCFAs主要是由碳水化合物经细菌发酵分解为乙酸、丁酸等，这些物质可以直接影响胰岛B细胞的数量和功能，提供肝脏所需能量的近30%[14-15]。SCFAs能够调节肠道和其他组织中免疫细胞的功能，其在肠道内的数量和种类与T2DM的发生、发展关系极为密切；(2)胆汁酸可通过激活FXR来调节各种代谢通路，以维持葡萄糖代谢的动态平衡[16]肠道菌群失调可促进胆汁酸活性降低，进一步可致其下游产物产生减少，FXR活性减弱，从而通过一系列途径导致T2DM的发生；(3)研究证实，高脂饮食会导致肠道菌群失调，拟杆菌的含量大幅下降，但是乳酸菌和双歧杆菌，单核巨噬细胞趋化因子蛋白1(McP-1)和干扰素γ有所改善，这两个重要的促炎细胞因子对2型糖尿病的发生起了正面作用，使机体发生代谢性内毒素血症，进而促进炎症和IR 的发展[17]；(4)肠道菌群失衡可表现为革兰阴性菌比例增加，导致机体发生炎症反应，激发自身免疫反应[18]。

3 新型降糖药物的对 2 型糖尿病肠道菌群的影响

3.1 DPP-4 抑制剂

DPP-4抑制剂是一种治疗2型糖尿病的新型口服降糖药。在众多指南中，DPP-4抑制剂被纳入了2型糖尿病的治疗方案中[20]。DPP-4抑制剂在临床上最相关和最重要的作用是内源性提高GLP-1的肠促胰岛素浓度，从而导致葡萄糖依赖的insulin分泌刺激和glucagon分泌抑制[21]，而不存在固有的低血糖风险[22]。在之前的大量研究中，我们发现阿卡波糖和西格列汀均可影响高脂饮食饲养的T2DM小鼠的肠道菌群，而西格列汀对菌群的作用更加明显，其作用以增加拟杆菌，降低厚壁菌与拟杆菌的比值为主。邱宇阳等人[23]的研究表明西格列汀可更改2型糖尿病患者的肠道菌群类型，主要表现为增加肠道菌群中拟杆菌门丰度。西格列汀改变的肠道菌群移植给高脂饮食的小鼠后，虽然对受体鼠的body weight、insulin 没有影响，却显著改变了无菌鼠的糖耐量异常。进而我们分析发现，FMT受体鼠的肠道菌群结构特征与2型糖尿病供体鼠的肠道菌群的特征相似，即拟杆菌门增加，厚壁菌门减少，推测菌群的这些改变可能与IGT的改善有关，其具体的作用机制需要更多的研究来证实。Yan等[24]评估了HF喂养联合streptozotocin诱导的糖尿病大鼠肠道菌群变化，并深入讨论了西格列汀对大鼠肠道菌群变化的影响。通过对16S rRNA基因的分析，确定粪便 DNA 样品中肠道菌群的整体组成。研究结果提示，大鼠肠道菌群组成随着糖尿病的进展而变化，西格列汀的治疗可纠正这种菌群失调。另有实验[25]表明应用沙格列汀两周后，2型糖尿病患者FRG及CRP、IL-6、LPS 等细胞因子水平较用药前时水平下降的趋势，肠道菌群失调得到进一步改善，肠道菌群基因组 DNA 图谱与无糖尿病的人群一致。Zhang等[26]研究发现维格列汀能降低大鼠血清Insulin和白细胞介素-6水平，改善IR，同时增加GLP-1水平；肠道菌群方面，提高了拟杆菌等产丁酸菌的丰度，修复肠道黏膜屏障。已有研究显示颤杆菌与肠道通透性呈正相关[27]。张春民[28]人发现二甲双胍、阿卡波糖和西格列汀对肠道微生物区系的组成有不同的影响，并选择性地增加了益生菌的数量。阿卡波糖处理后的肠道微生物区系主要由瘤胃球菌2组成，其他3组肠型中的优势菌为乳杆菌。SGLT-2抑制剂及阿卡波糖处理后，瘤胃球菌2属和双歧杆菌的相对丰度增加，二甲双胍和西格列汀增加了乳杆菌属的相对丰度。

3.2 钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂

SGLT-2抑制剂是目前新上市的一种新型的口服降糖药，SGLT-2抑制剂可促进尿糖，从而降低葡萄糖水平和体重。目前常用的为卡格列净、达格列净 、恩格列净等。在EMPAREG结果试验及CANVAS项目中，与均降低了2型糖尿病的心血管风险者的MACE、HHI和肾脏终点。在CREDENCE试验中，与安慰剂相比，canagliflozin显著降低了4000例2型糖尿病和肾病合并蛋白尿患者的联合肾终点和心血管终点。在宣布的timi 58试验中，dapagliflozin与安慰剂相比显著降低了17000例2型糖尿病合并CV疾病或多重CV危险因素患者的CV死亡和HHI联合终点。相关报道显示脂联素可降低肾脏钠/葡萄糖共转运体(SGLT)2的表达，从改善胰岛素抵抗。肠内分泌细胞中的甜味受体增加SGLT-2的表达，刺激钠/葡萄糖的吸收。Roux-en-Y胃旁路手术由于降低了SGLT-2的活性，改善了血糖和血压控制。另有相关的大鼠试验表明给予T2DM大鼠模型达格列净治疗后，大鼠的空腹血糖及餐后2h血糖明显降低，相关的炎性指标如白介素-1，白介素-6，肿瘤坏死因子等水平有所下降，AS、血管内皮功能障碍和血管平滑肌功能均能得到优化，肠道菌群结构也发生了变化。也有相关研究应用于卡格列净治疗后，这次的动物模型为糖尿病肾病所致的Kidney failure小鼠，发现经卡格列净治疗半月后可显著降低小鼠血浆中尿毒症毒素的积累，肾功能得到改善；此外，对小鼠的粪便进行了分析，显示，卡格列净能改变小鼠肠道的菌群组成，使肠道细菌酵解增加，显著增加小鼠盲肠中SCFAs含量。恩格列净与肠道菌群的研究目前尚未公布，待相关研究结果汇报再做补充。

3.3 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂

GLP-1和GIP，被认为是肠降血糖素，作用于胰岛。GLP-1更为重要，它不仅作用于β细胞促进胰岛素分泌，同时还作用于α细胞抑制胰高血糖素分泌，而且主要是通过glucose浓度依赖性促进insulin分泌，因此只在高血糖的情况下起到降糖的作用，对正常血糖无影响 其作用主要表现为促进胰岛素分泌、增加胰岛素合成、抑制胰高血糖素的分泌、刺激胰岛β细胞增殖和分化、抑制胃排空，抑制食欲、改善胰岛素的敏感性。其代表药物有利拉鲁肽、利司那肽等。G V Moreira[29]等在两种不同的肥胖动物模型(ob/ob小鼠和高脂饮食(HFD)小鼠)中应用利拉鲁肽，利拉鲁肽治疗在两种肥胖模型中均可显著减轻体重，血糖参数改善，并减少了盲肠和肝脏炎症细胞浸润，利拉鲁肽改变了HFD组肠道菌群的类型以及各种类的相对丰度，变形菌减少，粘虫Akkermansia muciniphila增加。我们发现利拉鲁肽可以导致体重减轻和肠道微生物群调节。先前大量的研究表明GLP-1受体激动 剂可以影响肠道细菌分解代谢情况，增加粪便中短链脂肪酸的作用。

4 总结

2型糖尿病的治疗将进一步锁定在糖尿病的发展发生机制上，肠道菌群作为新发现的发病机制，期望大量的研究可以进行，并使肠道菌群的靶向治疗早日让糖尿病人群获益。