王冯生 周治国

摘  要： 单原子催化剂（SACs）具有高原子利用效率以及高催化活性，在各种催化体系中均表现出优异的性能.其原子级别的活性位点与天然的金属蛋白酶类似，因此单原子纳米酶（SAzymes）的概念也应运而生.而金属有机框架（MOF）由于其具有高孔隙率的特点，可以作为合成SAzymes的前驱体.该文总结了使用MOF前体/模板构建SACs的合成策略，以及SAzymes的生物应用，提出了基于MOF衍生的SAzymes的发展挑战和前景.

关键词： 单原子催化剂（SACs）; 单原子纳米酶（SAzymes）; 金属有机框架（MOF）

中图分类号： Q 559+.3    文献标志码： A    文章编号： 1000-5137（2021）06-0745-09

Abstract： Due to the high utilization efficiency of atom and catalytic activity， single atom catalysts （SACs） show excellent performance in various catalytic systems. Their atomic level active sites are similar to natural metalloproteinases， so the concept of single atom nanozymes（SAzymes） came into being. With its high porosity， metal-organic-framework （MOF） can be used as a precursor for the synthesis of SAzymes. In this review， the synthesis strategies of SACs constructed by MOF precursor/template and their biological applications are summarized. Finally， the challenges and prospects for the development of monatomic nanozymes based on MOF derivatives are proposed.

Key words： single atom catalysts（SACs）; single atom nanozymes （SAzymes）; metal-organic-framework（MOF）

0  引 言

單原子催化剂（SACs）是具有原子分散活性位点且催化活性高的一类材料[1].但是随着纳米粒子尺寸的减小，原子的表面能增加，SACs中单个原子更容易聚集成簇，导致负载率较低.金属有机框架（MOF）由于其具有纳米尺寸的通道和腔体、超高的比表面积、化学可调性和结构灵活性，而成为一类有前途的多功能材料.与其他多孔材料相比，MOF作为负载型催化剂的平台显示出了巨大的优势.MOF材料可以通过增加金属单个原子与底物之间的相互作用来解决SACs的团簇问题，并且MOF衍生的SACs继承了MOF的许多优点，如高的三维孔隙率和较大的比表面积，这更有利于物质的扩散和活性位点的充分暴露.近年来，SACs被发现具有和金属蛋白酶相似的催化活性，因此SACs在纳米酶方向的研究越来越深入，单原子纳米酶（SAzymes）的概念应运而生.SAzymes相比于普通的纳米酶，具有更精细的结构、更高的催化活性和选择性.本文主要综述了MOF衍生的SAzymes的制备方法、表征及其在生物方面的应用.

1  MOF衍生SACs的制备方法

MOF材料可以通过简单的热处理转化为SACs，所得的SACs通常比固定在MOF中的单原子具有更高的稳定性，大大扩展了SACs的应用.由于这些优点，MOF衍生的SACs在近两年备受关注.然而，金属原子在高温热解过程中有聚集倾向，通过在MOF中预先设计具有一定间隙的金属中心，可以有效地抑制金属原子的迁移，使其在热解后形成SACs.在大多数情况下，由富含氮（N）配体构建的MOF中含有丰富的N原子.高温热解后，MOF中的有机部分可以转化为N掺杂的碳材料，利用金属与N的相互作用，可以用来固定和稳定单个金属原子[2]，从而有助于活性中心的充分暴露，使其在催化方面具有很好的应用前景.

1.1 金属交换策略

金属单原子的稳定主要基于自下而上的策略，在此过程中，金属前驱体被吸附和还原，并受到富缺陷载体的限制，因此SACs的制备仍然面临挑战.通过选择性地掺杂金属，并还原剩余金属，可以在多孔机体上直接制备SACs.YIN等[3]用锌离子（Zn2+）代替一定比例的钴离子（Co2+）位置，并充当“栅栏”，进一步扩大Co原子的相邻距离.低沸点Zn原子（熔点420 ℃，沸点907 ℃）可以在超过800 ℃的高温下蒸发，之后原位还原Co节点，从而生成钴单原子催化剂（Co SACs），如图1（a）所示.混合金属策略需要2种金属具有相似的配位环境，通过金属交换达到隔离金属位点的目的，从而使单个原子稳定地锚定在载体上.

1.2 MOF模板策略

MOF是一种备受关注的新型多孔材料.选择孔径比金属前驱物直径稍大的MOF，将金属前驱物限制在MOF的孔中是实现原子分离最有效的方法之一.同时，MOF后处理后可产生大量的配位点，可作为金属原子的固定位点.采用ZIF-8来分离和封装金属前驱体乙酰丙酮铁（Fe（acac）3），高温热解后，ZIF-8转变为掺杂N的多孔碳.同时，笼罩中的Fe（acac）3通过有机连接子的碳化而还原，生产铁单原子催化剂（Fe SACs），如图1（b）所示[4].

1.3 混合配体策略

MOF的周期性结构导致建筑单元的空间分离，从而抑制了金属原子在热解过程中的团聚，使MOF成为制备SACs的理想前体.同时，ZIF-8的微孔也阻碍了传质和活性位点.JIAO等[5]通过调节Fe-TCPP（TCPP代表四（4-羧基苯基）卟啉）和H2-TCPP 混合配体之间的比例，提供了一系列同构的MOF，表示为Fe20-PCN-222.热解后，Fe20-PCN-222可以转换为Fe SACs，如图1（c）所示.Fe-TCPP组装到Fe20-PCN-222的3D网络中可有效抑制分子堆积，并且混合配体策略进一步扩大了相邻的Fe-TCPP配体的距离.通过整合单个Fe原子和具有定向介孔的分层多孔结构，有助于促进活性位点的进入，优化后的单原子Fe掺杂的含N多孔碳（FeSA-N-C）表现出了极好的氧还原活性和超高的稳定性.

1.4 其他策略

除了上述的3种SACs的制备方法以外，人们又发展了多种制備SACs的策略，例如电化学腐蚀法[6]、电化学沉积法[7]、牺牲模板法[8]、光催化还原法[9]、热转化[10]策略等方法.FAN等[6]用合成的镍（Ni）基金属有机骨架（Ni-MOF）在氮气（N2）气氛中碳化，制备了包裹在石墨烯（rGO）层中的Ni纳米颗粒（Ni@C），再用盐酸去除多余的Ni金属.然后，在其修饰的电极上施加电化学循环电位，Ni@C上的直接恒定电势也可以激活电催化剂，在活化过程中形成了Ni单原子.ZHANG等[7]利用电化学沉积发现了一种制备SACs的通用途径，通过使用标准的三电极系统，将氢氧化钴纳米片加载到玻璃碳电极上作为工作电极，低浓度的可溶性金属盐作为金属前体添加到氢氧化钾电解质中，重复循环扫描后得到SACs.仅改变金属前体和载体，就可以从阴极或阳极沉积成功地获得30多种不同的SACs，具有一定的普适性.ZHANG等[8]在合成的羟基氧化铁（α-FeOOH）纳米棒上包裹多巴胺获得α-FeOOH@ PDA（PDA表示聚多巴胺），退火后，聚多巴胺（PDA）层转化为氮掺杂碳（CN）壳，而α-FeOOH被PDA层缓慢还原为Fe，通过Fe原子与CN壳之间强相互作用，制备了分散在氮掺杂碳上的Fe单原子催化剂（SA-Fe/CN）.ZHOU等[9]将富含N空位的氮化碳纳米片分散在氯铂酸（H2PtCl6）的去离子水中液氮冷冻后，用420 nm的滤光器在300 W氙灯下照射，冰层融化后生成铂（Pt）单原子.而LIU等[10]将H2PdCl4引入两原子厚的二氧化钛（TiO2）纳米片的水分散体中，以吸附钯（Pd）物质，然后将混合物用低密度紫外（UV）照射，获得原子分散的Pd催化剂（Pd1/TiO2）.WEI等[11]将钯纳米粒子（Pd NPs）、硝酸锌（Zn（NO3）2）溶液与2-甲基咪唑溶液混合，在Pd NPs上生长ZIF-8纳米晶体，以生成Pd NPs@ZIF-8复合材料，然后将Pd NPs@ZIF-8纳米复合材料在惰性气氛下热解.在高温下Pd NPs会形成更大的Pd纳米颗粒，但是增大的Pd纳米粒子会与基板强烈碰撞，逐渐变小，最后转变为单个原子.

1.5 MOF衍生SACs的表征

MOF衍生SACs的微观结构与其性能密切相关.因此，确定其结构，才能更好地了解催化剂的活性.到目前为止，各种表征技术包括像差校正的高角度环形暗场扫描透射电子显微镜（AC-HAADF-STEM）、X射线吸收精细结构（XAFS）、红外光谱（IR）等，已经被发展并用来研究SACs的详细微观结构.

1.5.1 AC-HAADF-STEM

场发射电子枪发射的相干电子经过聚焦镜、物镜前场及光阑，汇聚成原子尺度的电子束斑.通过线圈控制电子束斑，逐点在样品上进行光栅扫描.连续扫描样品的一个区域，便形成扫描透射电子显微镜（STEM）成像.若环形探测器接收角度进一步加大，接收到的信号主要是高角度非相干散射电子，此时得到的像为高角环形暗场像（HAADF，Z衬度像）.Z衬度像为非相干像，是原子列投影的直接成像，其分辨率主要取决于电子束斑的尺寸，因而，它比相干像具有更高的分辨率.配备的球差校正器的电镜在200 kV电压下，可获得至少0.1 nm的电子束斑，同时电子束电流密度可提高10倍以上，使Z衬度像的分辨率和探测敏感度进一度提高，电镜的分辨率进入10-10 m尺度，可以获得单个原子的成像.AC-HAADF-STEM的出现使得在原子水平上识别活性位点成为可能.由于单个金属原子的原子序数（Z值）与载体原子的Z值不同，在AC-HAADF-STEM图像中可以很好地识别出孤立的单个金属原子，以N掺杂多孔碳铁单原子催化剂（Fe-SAs/NC）为例，如图2所示[12].

1.5.2 高分辨透射电子显微镜（HRTEM）

高分辨透射电子显微镜（HRTEM）是对物质内部微结构进行观察及电子衍射分析的一种高分辨电子显微仪器，通过与能谱仪的配合使用，可以对SACs中的各种元素进行定性、半定量，及定量的微结构分析.

1.5.3 XAFS

XAFS的测量不仅可以证明金属原子的原子分散性，对SACs的氧化态、配位数和配位构型等更为详细的信息也具有重要意义，这是深入了解SACs结构信息的最有力的技术.X射线吸收光谱（XAS）可分为扩展X射线吸收精细结构光谱（EXAFS）和X射线吸收近边缘光谱（XANES）.当X射线穿过物体时，在吸收限的高能一方，吸收系数随光子能量的增加而下降.但是假如用高分辨率谱仪进行细致的观察，将会发现，在吸收限的高能一方，吸收系数随光子能量的增加一般呈周期性的变化，把吸收限附近的一块放大，就得到所谓的EXAFS.在XAS中，阈值之上60 eV以内的低能区谱出现强的吸收特性，称之为XANES.它是由于激发光电子经周围原子的多重散射造成的，XANES主要反映吸收原子的价态和一些结构信息.

1.5.4 漫反射红外傅里叶变换（DRIFT）光谱

研究发现，吸附在不同活性位上的分子总是呈现不同的振动频率和振动强度.利用红外光谱技术，可以通过监测探针分子如一氧化碳（CO）的吸附行为来推断金属原子的分散状态.例如，对铝基卟啉单原子铂催化剂（Al-TCPP-0.1Pt）进行DRIFT光谱分析时，用Ar吹扫以去除任何松散吸附的CO，只能观察到以2 090 cm-1为中心的峰值，该峰可归属于单Pt原子上化学吸附的CO振动峰，如图3所示[13].

1.5.5 密度泛函理论（DFT）

由于量子化学理论和高性能计算技术的快速发展，基于第一性原理的理论计算已成为实验研究结果的重要补充，理论计算结果和实验结果相互印证，成为催化科学研究中重要的辅助手段.HUO等[14]通过单原子铁纳米催化剂（SAF NCs）非均相催化Fenton反应的实验结果，采用DFT计算，提出了合理的反应机理.如图4所示，在纳米催化剂存在下，过氧化氢（H2O2）在单个Fe原子上的初始吸附顯著削弱了H2O2分子中过氧键（-O-O-）的结合能，导致了羟基自由基（·OH）容易释放和Fe-O键（2.93 eV）的大能量保存.这部分难以克服的能量限制了Fenton过程后的催化反应.在酸性催化环境下，H可以通过氢键被·OH吸引.随后生成的水分子（H2O）在很大程度上降低了系统能量（-3.67 eV），补偿了Fe-O脱粘的能量屏障.结果表明，在酸性环境下，SAF NCs通过质子介导的H2O2均相分解途径，比在中性条件下具有更高的催化活性.通过DET计算结果与实验结果相结合进行分析，有助于推测反应机理，同样可以对SACs的催化活性做出预判.

2  MOF衍生SAzymes的生物应用

近年来，SACs除了被认为是最有希望和最有效的电化学能量转化催化剂和化学催化剂以外，其生物方面的应用也正在崭露头角.碳负载的金属SAymes具有与自然金属酶相似的活性位点.例如，细胞色素P450酶的活性位点包含一个单血红素b辅因子和一个近端配体，类似于铁基SACs中的铁氮配位（FeN4）位点.除了单原子Fe纳米酶以外，贵金属如钌（Ru）、铑（Rh）、钯（Pd）、银（Ag）和铱（Ir），均可以代替Fe模拟人工P450酶的活性[15].SAzymes正在生物传感和肿瘤治疗中发挥作用.

2.1 活性氧（ROS）和N的高效清除剂

在活生物体中，氧气（O2）涉及许多代谢过程，其中一部分会导致ROS的形成，引发体内脂质过氧化，严重危害人体健康.人体可通过超氧化物歧化酶（SOD）将其除去.有证据表明，活性氧和氮物种（RONS）在脓毒症的病理过程中起到了至关重要的作用.抗氧化治疗是一种通过使用抗氧化剂减少过量RONS来减轻炎症的新的药理学方法.天然酶（如SOD和过氧化氢酶（CAT））被认为是潜在的抗氧化剂，能够通过调节细胞内ROS水平来保护细胞.例如，CAO等[16]制备了N掺杂的碳负载原子分散的卟啉中心（Co/PMCS），并将其用于模拟抗氧化酶以有效清除RONS，如图5（a）所示.Co/PMCS可以模拟SOD，CAT和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等多种酶，有效地消除H2O2和超氧阴离子（·O2-）.同时，通过氧化还原循环有效地降低·OH.更重要的是，它们可以通过卟啉中心的协同作用清除NO.最终，在脂质过氧化物（LPS）诱导的败血症和菌血症中，Co/PMCS降低了过量的RONS，抑制了促炎性细胞因子的产生，使感染小鼠具有明显的生存优势，如图5（b）所示，这些结果表明，SAzymes是一种很有前途的抗氧化剂.

2.2 生物传感器

SACs由于其最大原子利用率的独特性，为提高纳米酶的催化活性提供了潜在的途径.NIU等[17]制备的氮掺杂多孔碳铁单原子纳米酶（Fe-NCSAzymes），表现出了前所未有的过氧化物酶模拟活性，甚至可以与天然HRP相媲美.CHEN等[18]通过化学掺杂方法合成了双金属铁锌沸石咪唑酯骨架（Fe-Zn ZIF），热解后得到的氮掺杂多孔碳铁单原子纳米酶（Fe-N/CSAzymes），通过新型比色测定法，成功证明该材料可与2-磷酸抗坏血酸偶联，并灵敏地感测碱性磷酸酶（ALP）活性.CHENG等[19]提出了一种基于单个Fe原子的新单原子纳米酶（SAN），该单原子锚定在碳纳米管负载的N掺杂碳（CNT/FeNC）上.凭借出色的类过氧化物酶活性，碳纳米管单原子铁纳米酶（CNT/FeSAN）纳米酶已被用于超灵敏检测，可以用于H2O2、葡萄糖的超灵敏检测.WU等[20]通过金属盐、氨基葡萄糖和二氧化硅（SiO2）模板混合物的热解制备了氮掺杂碳铁单原子纳米催化剂（Fe-N-C SACs），具有类氧化酶活性.通过单个Fe活性位，Fe-N-C SA酶可以将O2活化为·O2-.氮掺杂碳铁单原子纳米酶（Fe-N-C SAzymes）可以引起一些变色反应，研究发现这种巯基分子可以与Fe-N-C SAzymes结合，并且可以抑制纳米酶的活性.在这个基础上，制造了一种基于Fe-N-C SAzymes的生物传感器，用来评估乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性.KIM等[21]通过精心模拟天然过氧化物酶的活性位点结构，设计和合成了类似于铁氮配位（Fe-N4）单位嵌入rGO的血红素辅因子（Fe-N-rGO），Fe-N-rGO具有过氧化物酶特性.将Fe-N4位点嵌入rGO可选择性地增加类似过氧化物酶活性.基于Fe-N-rGO的生物测定法，可检测人血中的乙酰胆碱和人类癌细胞释放的H2O2.JIAO等[22]使用氯化亚铁（FeCl2）、葡萄糖和双氰胺为前体制备了具有内在类似过氧化物酶活性的Fe-N-C SAzymes，原子分散的Fe-N中心位点与天然HRP类似，可以特异性增强类似过氧化物酶活性，拓展了Fe-N-C SAymes在细胞内生物传感中的应用.WU等[23]在N掺杂的碳纳米片表面合成了高浓度孤立铜（Cu）原子的氮掺杂碳纳米片铜单原子纳米酶（Cu-N-C），表现出类过氧化物酶活性，将Cu-N-C SAzymes与天然AChE和胆碱氧化酶相结合，构建了AChE比色检测系统，可以用于乙酰胆碱和有机磷农药的比色检测.

2.3 腫瘤治疗

众所周知，含Fe催化剂可以通过Fenton反应产生大量有毒的·OH，从而引起细胞凋亡和抑制肿瘤.HUO等[24]以沸石咪唑盐骨架和Fe（acac）3为前驱物制备了Fe-N-C SACs，可以使用H2O2作为肿瘤治疗的底物来催化Fenton反应，如图6所示.为了确保肿瘤治疗功效并提高催化效率，将Fe催化剂活性位点降至原子级别.在酸性肿瘤微环境（TME）下，该单原子Fe纳米酶可以有效地触发原位肿瘤特异性Fenton反应，选择性地产生大量有毒的·OH，导致恶性肿瘤的凋亡并且诱导LPS的积累，引起肿瘤细胞肥大病，从而产生协同抑制肿瘤的效果.

WANG等[25]使用SAzymes用于增强光动力疗法来治疗肿瘤.通过使用MOF作为载体，将单原子钌（Ru）掺入骨架中，再用具有生物相容性的材料包裹的有机配体、金属离子二氢卟吩（Ce6）光敏剂可自组装成单原子酶（OxgeMCC-rSAE）.单原子酶使H2O2快速分解，减轻实体瘤的缺氧状况，增加ROS产生，并引起细胞凋亡.WANG等[26]合成了富含卟啉样单原子Fe（III）中心的金属有机骨架（P-MOF），在近红外光（NIR）下，P-MOF中Fe（Ⅲ）的自旋状态的转换将促进单线态氧（1O2）的生成，增加癌症光疗的效果.SAzymes作为无机纳米材料具有独特的理化性质，同时随着纳米技术的不断发展，可以更加精细地调控其尺寸和表面修饰，从而对其酶活性进行调控.

2.4 抗 菌

SAymes还具有相当大的抗菌潜力.XU等[27]制备了ZIF-8衍生的单原子锌（Zn）碳纳米球，具有出色的类似过氧化物酶活性，抑制铜绿假单胞菌的生长率高达99.87%，并能显著促进伤口愈合.该酶的高过氧化物酶类活性可归因于配位不饱和的锌氮配位（Zn-N4）位点，其促进了H2O2的分解和·OH的形成，对细菌造成氧化损伤.HUO等[28]制备了N掺杂碳中单个Fe原子的纳米催化剂（SAF NCs），与其他含Fe的纳米过氧化物酶一样，可产生大量的·OH来杀死细菌，对于革兰氏阴性大肠杆菌和革兰氏阳性金黄色葡萄球菌细胞均表现出优异的抗菌性能.

3  结论与展望

纳米酶正在快速发展，与天然酶相比，纳米酶具有明显的优势，包括低成本，遇到热、酸、碱等非生理条件时，不易失活，易于扩展等出色的性能.因此，纳米酶已广泛应用于生物医学、生物传感等方面.然而，纳米酶的复杂结构和组成意味着难以在原子尺度上研究催化活性位点，并且难以深入了解生物催化的本质.具有原子活性位点的SAzymes有利于探测结构与活性位点之间的关系，并可能进一步发展更优异的纳米酶.尽管SAzymes在合成、表征和机理研究方面取得了许多突破，但是作为一个新兴研究方向，仍有很长的路要走.希望在原子尺度上设计合理、先进的纳米酶，并探索其在适用领域的高性能生物催化作用.

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（責任编辑：郁慧，顾浩然）