白 平 胡陵静 郭婷婷 刘 楠 何 苗（重庆市中医院，重庆 400011）

恶性腹水（MA）即癌性腹腔积液，是指恶性肿瘤转移至腹膜或腹膜原发肿瘤所致的恶性肿瘤渗出，是晚期肿瘤的常见并发症之一，MA的出现往往预示着预后不良［1-2］。目前MA临床上缺乏公认的标准治疗方案，现代医学对MA的治疗方法包括：利尿、腹腔穿刺引流、全身系统治疗、腹腔灌注治疗，药物包括化疗药物、分子靶向药物、生物反应调节剂以及中药制剂等，往往疗效有限、复发较快，不良反应明显如电解质酸和碱平衡紊乱、肾功能恶化、继发感染等，限制了其临床使用，严重影响了患者的生活质量和预后。也有相当多患者不能耐受药物毒副反应或为“顽固性”或“难治性”MA。中医药治疗MA在临床实践运用多年，方式多样，包括中药内服、中药提取物静脉注射和腹腔灌注、中医外治等，具有毒副反应小，患者耐受好，经济方便等多种优势，但总体疗效也有待提高。对于MA这种复杂难治的情况，整合各种有效手段的综合治疗策略，势必比单一的治疗方式取得更好的效果。本研究通过药灸、针刺联合腹腔内灌注重组改构人肿瘤坏死因子（rmhTNF）治疗MA，取得了较好疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 所有患者均符合《中国常见恶性肿瘤治疗规范》中恶性肿瘤的诊断标准［3］。纳入标准：年龄18～75岁，性别不限，经病理组织学和（或）细胞学检查确诊的恶性肿瘤；并发中等量及以上腹腔积液（B超示最大液性暗区深度径线值＞4 cm，伴有腹胀等不适）［4］；卡氏评分（KPS）≥60分；预计生存期在2个月以上，且近1个月内未接受全身系统治疗、腹腔灌注药物等治疗。排除标准：既往有肿瘤坏死因子及其衍生物过敏史者；正在使用其他治疗腹腔积液的药物者；合并有严重的心肺肝肾、免疫系统和造血系统等疾病者；严重低蛋白血症者；合并肠梗阻或有高度肠梗阻、胃肠穿孔或有高度胃肠穿孔风险者；对胶布、药膏、艾灸过敏，或恐针者；有精神疾病或精神障碍，依从性差不能合作的患者。

1.2 临床资料 研究病例来源于重庆市中医院肿瘤科2019年1月至2020年6月期间的住院患者，选取60例恶性肿瘤合并中等量以上腹水的患者进行临床治疗和疗效观察。其中男性38例，女性22例，年龄45～75岁，按照随机数字表确定的编号，随机分为观察组和对照组，每组30例。两组在性别、年龄、肿瘤类型、KPS评分等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线情况比较

1.3 治疗方法 对照组行腹腔积液穿刺置管术并引流腹水，尽可能将腹腔积液引流干净。用0.9%氯化钠注射液50 mL稀释rmhTNF（上海维科生物制药，S20040048，50万 IU/瓶）300万 IU，行腹腔内灌注，每周灌注2次，共治疗2周。在rmhTNF治疗前15～30 min给予消吲哚美辛栓（湖北东信药业，H42021462，100 mg/粒）100 mg塞肛或地塞米松（成都天台山制药，H51020513，0.5 mL∶2.5 mg）5 mg静脉注射，以预防发热与寒战。观察组在对照组治疗的基础上，同时予以药灸神阙穴（黄芪、细辛、川椒目、龙葵、桂枝研细成末，酒调成糊状，敷于神阙穴，再施以艾灸），每次30 min，每日1次；同时针刺治疗，取章门、京门、中脘、关元、中极、归来、水道、太溪、足三里、阴陵泉，采用捻转补法，留针20 min，期间10 min行针1次，每周治疗5次，共治疗2周。

1.4 观察指标 1）腹水控制的疗效评价。参照实体瘤RECIST疗效评价标准［5］，以腹水B超检查结果（腹水最大前后径）为准，完全缓解（CR）：腹水消失至少维持4周。部分缓解（PR）：腹水减少超过30%且至少维持4周。稳定（SD）：腹水较治疗前减少但不足30%或腹水增加但不足20%。进展（PD）：腹水增加超过20%。以CR+PR计算总有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。在基线（治疗前）及治疗停止后2周进行B超检查行疗效判定，获得CR或PR的患者应在首次证实疗效后至少2周再次B超检查确认。2）功能状态评估：参照肿瘤患者KPS评分标准［6］，评分分别为100、90、80、70、60等5个等级，记录治疗前后KPS评分。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［7］《中医病证诊断疗效标准》［8］，根据MA的常见证候，主症：腹胀、纳呆、小便短少。次症：胁痛、神疲乏力、青筋暴露。由轻到重分为正常、轻、中、重4个等级，主症量化积分分别为0、2、4、6分，次症量化积分分别为0、1、2、3分。按积分比法进行评定，计算每个患者的证候积分及每个症状积分的变化情况，积分比=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。疗效判定为以下4种，临床痊愈：积分比≥95%。显效：积分比≥70%，＜95%。有效：积分比≥30%，＜70%。无效：积分比＜30%。总有效率=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/本组总例数×100%。治疗前、治疗后（2周）进行症状积分评分比较。

1.6 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件。计数资料用频数、百分比表示，一般采用χ2检验，若理论频数＜5采用Fisher精确检验；计量资料用表示，若计量资料服从正态分布，采用t检验，否则采用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组腹水控制率的比较 见表2。观察组总有效率明显高于对照组（P＜0.05），疾病控制率相当（P＞0.05）。

2.2 两组中医临床证候比较 见表3。治疗后两组患者中医证候积分均有下降，观察组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。

表2 两组腹水控制率比较（n）

表3 两组中医症状改善比较（n）

2.3 两组功能状态改善比较 见表4。两组患者治疗后KPS评分均较治疗前显著提高（P＜0.05），治疗后观察组KPS评分高于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后KPS评分比较（分，±s）

表4 两组治疗前后KPS评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

治疗后77.33±6.40*△73.00±7.50*组别观察组对照组n 30 30治疗前66.67±7.11 65.67±6.26

2.4 不良反应情况 药灸、针刺均是一种安全技术，治疗期间发生不良事件多为轻度，其中针刺者有1例有进针处瘀痕，1例咳嗽时出现针刺处疼痛，2例药灸者出现局部皮肤发红，伴轻度瘙痒，停止治疗后均自行缓解。rmhTNF不良反应主要为发热与寒战，有8例患者出现1～2级发热，少见乏力、疼痛等，经过观察和对症处理后均恢复正常。

3 讨 论

MA是晚期肿瘤的常见并发症，常见于消化道肿瘤和妇科肿瘤，除卵巢癌中位生存期在12个月左右外，其他肿瘤引起的MA预后均较差，其中消化道肿瘤合并MA预后最差，中位生存期仅为3～5个月［2］。MA形成机制复杂，包括1）肿瘤侵犯淋巴管，淋巴系统引流障碍；2）肿瘤直接浸润使血管内皮受损，肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）等细胞因子，增加毛细血管再生和通透性；3）营养不良性低蛋白血症，血浆胶体渗透压降低等［9］。近年来局部炎性环境、血管生成和血管渗透性增加被认为是MA形成的主要机制［10］。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是迄今发现抗肿瘤作用最强的细胞因子，可用于浆膜腔灌注，既能诱导产生免疫效应细胞而发挥抗肿瘤作用，又可使浆膜产生化学性炎症粘连而使浆膜腔闭塞［11］。国产新型rmhTNF抗肿瘤活性更高，而毒副反应较低，多项研究表明rmhTNF用于浆膜腔灌注治疗恶性胸、腹腔积液安全有效［12］。

中医认为腹水归属于“鼓胀”范畴，认为鼓胀之形成乃水积于内，而鼓形于外，是水液运化失常所致。《内经病机十九条》中讲到“诸病水液，澄澈清冷，皆属于寒”，故腹水的本质是寒邪。《素问·经脉别论》中讲到“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，调通水道，下输膀胱。水精四布，五经并行，合于四时五藏阴阳，揆度以为常也”，可见水的代谢运化，是由脾、肺、肾、三焦五经之气，以生、降、浮、沉的运动来调节，当癌症引起脏腑失调，正气不足，不能化水，三焦决渎无权，则水饮停聚于腹中。故患者整体的虚寒和水道不通是发生腹水的两个重要病机，因此应治以温阳补气、调通水道。MA患者均已属晚期，正气已虚，虚实夹杂，正虚多见脾肾阳虚和气血两虚，兼杂气滞湿阻血瘀，故宜以培固正气、健脾温肾、益气养血为主，兼行行气化瘀、化湿利水之法。

中医外治历史悠久，根据“内病外治”理论，中药贴敷给药、针灸、熏洗等可缓解部分MA患者的痛苦，为服药困难、久病虚弱的晚期MA患者提供一个便捷有效的治疗方法［13］。《灵枢·官能》曰“针所不为，灸之所宜”，《医学入门》曰“药之不及，针之不到，必须灸之”。艾灸是温阳补气的有效手段，可以温煦脾肾三焦，使阳气得以补充，增加行气化水的“动力”。同时药物外敷可借助艾灸温热之力，将药性由表达里，内达脏腑。所选药物中，黄芪甘温，入肺脾经，能补气固表、利尿退肿，细辛温补肺肾之阳，温肺化饮，川椒目归膀胱经，行水消肿利尿，桂枝温通经脉、通阳化气，龙葵活血消肿，全方共奏补气固表、温中散寒、行气活血、利水消肿之功。神阙穴位于脐中，属于任脉。任脉统全身之阴，与督脉、冲脉三脉为“一源三歧”，故经气相通。同时十二经脉多起止、经绕于脐，故有“脐通百脉”“脐为五脏六腑之体，元气归藏之根”之说。将上述药物用艾灸施治于脐部，激发经络之气，攻补兼施，可有效消除腹水、改善症状。

MA特别是难治性腹水，常难以依赖单一治疗方案。中医典籍《针灸甲乙经》中有著述“三焦约，大小便不通，水道主之”，对针灸治疗有一定的指导意义。有研究报道针刺卵巢癌腹水患者，能增加尿量减少腹水［14］，艾灸配合针刺攻补兼施能有效消退大肠癌腹水，改善症状提高生存质量［15］。募穴是脏腑之气汇聚于胸腹部的穴位，宜用于治疗脏腑正气不足之病及内伤久病［16］。针刺募穴可以将体内气机调动至腹部，针感直达病所，起通畅三焦水道、逐水消胀之功［17］。故本研究所选募穴之章门穴不但是脾脏募穴，也是八会穴之脏会，能助脾运化水液，可使气血通达协调五脏；京门为肾之募穴，能够激发肾脏功能，调节水液代谢。中脘、关元、中极也属任脉，前两者可培元固本、补益下焦，中极为膀胱募穴，有很强利尿作用。同时配以归来穴散寒理气，使患者气血旺盛，水道穴通利水道。远端针刺太溪穴补肾气，足三里为胃经最重要穴位之一，具有健脾、益气补虚功效，阴陵泉是脾经合穴，能健脾渗湿，具有很强的利水功效。诸穴配合，不仅能打开“排水”的要道，也能增强“排水”的动力，起调理脾肾，通利三焦，行气利水等功效。故本研究使用药灸结合针刺攻补兼施，药灸神阙温煦三焦、补脾肾阳气，针刺温补元气、通利水道，并联合腹腔灌注rmhTNF中西医结合综合治疗MA，以期能改善患者症状，控制腹水并延缓腹水复发。

本研究共入组MA患者60例，腹腔内灌注rmhTNF治疗MA对照组30例患者，腹水控制有效率为33.33%，联合药灸、针刺观察组腹水控制有效率提高至60.00%，有效率偏低考虑与入组病例以晚期消化道肿瘤为主有关。两组患者治疗后功能状态均有明显改善，治疗后观察组KPS评分较对照组显著提高。治疗后两组患者中医证候积分均有下降，观察组总有效率90.00%，对照组66.67%，观察组的各项症状较对照组均有减轻，特别是在腹胀、小便短少等症状方面，观察组明显优于对照组。药灸、针刺少见局部瘀痕、疼痛、发红等，程度均较轻，治疗结束后均自行缓解。腹腔内灌注rmhTNF后少数患者可出现畏寒、发热、乏力、疼痛等不良反应，均为1～2级，给予解热镇痛对症处理后均很快恢复，与rmhTNF说明书级常见报道一致。

综上所述，MA难以依赖单一治疗方案，本次研究验证了药灸、针刺联合腹腔内灌注rmhTNF治疗MA的有效性和可行性，在提高腹水控制率、改善患者的功能状态和减轻中医临床证候方面疗效确切，为多种中医技术联合治疗MA积累了临床资料，值得临床推广。因MA易反复，远期疗效意义更为重要，因时间因素，未行长期随访，同时本研究例数偏少，所得结论说服力稍显不足，下一步有必要进行多中心随机对照研究，扩大样本量，进行不同周期的随访，以更好验证治疗的效果，使最终结论具有更强的说服性。