包小真，陈海波

（右江民族医学院，广西 百色 533000）

0 引言

补体 C1q / 肿瘤坏死因子相关蛋白（complement C1q/tumor necrosis factor-related protein，CTRP）家族在2004 年首次被Wong GW[1]等人发现，该家族为高度保守蛋白家族，其与脂联素在结构和功能上具有相似性。一个氨基末端的信号肽，一个短的可变结构域以及一个胶原样结构域和一个与补体蛋白C1q 同源的羧基末端球形结构域构成该家族的基本结构，其中发挥生物学功能的重要结构域为球形结构域。共包含15 个成员（CTRP1-15），除CTRP4 外，其他成员均由上述结构构成。CTRP6 是一种分子量为29 kDa 的含有240 个氨基酸的糖蛋白，在哺乳动物的脂肪组织、心脏、胎盘、滑膜等[2]中广泛分布，并在不同组织中起到不同的代谢作用。相关研究表明，CTRP6 不仅在脂肪代谢及糖代谢中发挥作用，还显著增加抗炎因子白细胞介素-10 的表达[3]，另外，其与心肌梗死后心脏功能、心室重构的改善密切联系[4]，近年来，有研究发现自身免疫性疾病的发生可能与CTRP6 的表达相关[5]，如类风湿性关节炎。除此之外，研究表明，在肝细胞癌、胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤中，CTRP6 异常表达[6,7]，提示在肿瘤的发生和发展中CTRP6 具有举足轻重的作用。因此，本文就CTRP6 与恶性肿瘤的相关性作一综述。

1 CTRP6 与肿瘤的关系

CTRP6 与胃癌的关系胃癌（Gastric carcinoma, GC）是一种在全球癌症死亡率中占前三的常见恶性肿瘤[8]。曲海霞[7,9]等首次阐明了CTRP6 与胃癌的关系。其通过将胃癌组织和癌旁正常胃组织中分离得到的总RNA 样品进行基因芯片分析，发现CTRP6 mRAN 在胃癌组织中的表达明显高于正常组织。其亦发现，胃癌细胞系AGSCTRP6 mRAN 高表达，通过敲减CTRP6 基因可以抑制胃癌细胞的增殖，干扰CTRP6 的表达则可以抑制细胞的转移和迁徙，促进AGS 细胞的凋亡。该研究提示，CTRP6 在胃癌组织中的高表达对胃癌细胞的转移和迁徙具有促进作用，同时抑制胃癌细胞的凋亡。

而在一项对49 例弥漫性胃腺癌标本的评价中，则有不同发现[10]。日本学者Yoshinori Iwata 等发现CTRP6 免疫反应性与胃腺癌患者预后无关，与远端弥漫性胃癌患者的无复发生存率显著相关。有研究表明，晚期胃癌患者，特别是弥漫性胃癌，预后差的原因之一是伴有间质纤维化[11]，该研究发现重组CTRP6 蛋白的加入可抑制TGF-β 诱导的α-SMA 在培养的人成纤维细胞中的表达。这提示了CTRP6 可能在弥漫性胃癌间质纤维化的防治中具有潜在的应用价值。

CTRP6 与肝细胞癌的关系肿瘤新生血管是恶性肿瘤生长的关键，肝细胞癌则是一种高血管肿瘤，其生长需要丰富的血液供应，因此，中断血液供应可用于治疗肝细胞癌的患者。Tamotsu 等[6]发现，CTRP6 在肝癌中过表达，且可能通过激活AKT 通路参与肿瘤血管生成，抑制肝细胞癌细胞的凋亡。此外，Wan 等[12]证实，CTRP6 mRNA 和蛋白在Hep3B 细胞中的表达增加。当沉默CTRP6，可诱导细胞活力抑制和凋亡，并抑制Hep3B 细胞的迁移和侵袭。同时，下调CTRP6 亦可以降低AKT 磷酸化水平。其利用AKT 的激活因子胰岛素样生长因子1（Insulin-like growth factor1 IGF-1）预处理Hep3B细胞，后转染CTRP6 siRNA，发现所有由抑制CTRP6 引起的改变都可以被IGF-1 预处理逆转。因此，我们可以发现，沉默CTRP6 可以通过灭活AKT 信号通路抑制细胞存活、迁移、侵袭，促进细胞凋亡。以上研究为CTRP6 成为肝细胞癌潜在的预后生物学标志物和治疗靶点提供了实验依据。

CTRP6 与肾细胞癌的关系肾透明细胞癌（ Clear Cell Renal Cell Carcinoma ccRCC）是肾细胞癌最常见的亚型，其早期无明显典型症状，且对放化疗不敏感，预后差。因此揭示ccRCC 潜在的发病机制和病因可能有助于发现先进的治疗方法和有效的早期诊断和预后的生物标志物。Lin 等[13]通过TCGA 数据分析得出，CTRP6 基因的表达水平在肾透明细胞癌组织中显著高于非肿瘤组织，且CTRP6 在ccRCC 中高表达与其较差的总生存率显著相关，表明高CTRP6 表达是ccRCC患者总生存率的独立危险因素。进一步实验证实了CTRP6富集于利于肿瘤的增殖、侵袭和转移的信号通路中。该研究组通过分析CTRP6 水平与ccRCC 患者的TNM 分类、年龄、性别等临床病理特征的关系，发现CTRP6 高表达与T 分类晚期关系密切。值得注意的是，有研究表明，CTRP6 可以通过激活PI3K/ AKT 信号通路减轻肾缺血再灌注损伤[14]。2020年[15]一项在单侧输尿管结扎诱导的肾纤维化模型和TGF-β1处理的HK-2 细胞实验表明，CTRP6、脂肪酸氧化在肾纤维化中起关键作用。CTRP6/AMPK 信号的激活可能是促进脂肪酸氧化防止肾脏纤维化的一种潜在手段。上述研究表明，CTRP6 在肾纤维化、肾细胞癌中均起作用。肾细胞癌的增殖、侵袭和转移与CTRP6 基因的表达关系密切。

CTRP6 与卵巢癌的关系 CTRP6 参与卵巢癌的发生和发展。Wang 等[16]在卵巢癌患者血清和卵巢癌细胞的培养液中，发现CTRP6 的表达水平显著低于健康志愿者。随后该研究组以体外培养的HO8910 高转移性卵巢癌细胞系为研究对象，分别用CTRP6 重组蛋白和CTRP6siRNA、CTRP6 特异性蛋白抗体处理HO8910 细胞，观察CTRP6 对IL-8 和VEGF的分泌及HO8910 细胞的转移和增殖的影响。结果显示两种不同处理方法，HO8910 细胞的增殖和迁移能力分别显示为抑制和增强，表明CTRP6 可通过抑制IL-8/VEGF 信号通路而抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移。多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome PCOS)是一种内分泌疾病，其对育龄女性具有影响，可增加女性不孕症的风险，近年来有研究发现CTRP6在PCOS 发病机制中起作用[17]，可能为PCOS 的治疗方向和靶点提供实验依据。

CTRP6 与结直肠癌的关系 2019 年，勾静娴[18]等发现CTRP6 在结直肠癌组织中高表达，但与患者的临床病理特征均无相关性。目前CTRP6 在结直肠癌中发挥的作用及作用机制尚未见报道，仍需继续深入研究，探索CTRP6 在结直肠癌中的作用，可为治疗结直肠癌寻找一个新的靶点。

CTRP6 与肺癌的关系 Han 等[19]通过TCGA 数据库和Oncomine 数据集分析，发现CTRP6 在肺腺癌中呈现高表达。且与肺腺癌患者是否具有淋巴结转移有关。CTRP6 低表达的肺腺癌患者预后较高表达的患者预后好。表明CTRP6 可能是肺腺癌患者预后的独立危险因素之一。此外，通过体外实验，证实了CTRP6 通过调控MAPK 信号通路而促进肺腺癌的进展，但还缺乏体内实验研究。一项在非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer NSCLC）的体内外实验中发现，抑制CTRP6 的表达可抑制非小细胞肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，且促进细胞的凋亡[20]。基于以上结果，这为非小细胞肺癌的治疗提供了一个新的方向。

CTRP6 与膀胱癌的关系 Zhu 等[21]基于TCGA 和GEO数据库分析，初步探索了CTRP6 在两个独立的公共队列中的差异表达，与正常膀胱黏膜和配对的相邻组织相比，CTRP6在膀胱癌组织中过表达。临床病理特征的相关性分析发现CTRP6 高表达在TNM 晚期、病理分期和AJCC 分期中更为突出，而且高表达CTRP6 的膀胱癌患者总生存率低于低表达组。进一步的侵袭和迁移实验证明，CTRP6 表达下调后，膀胱癌相应癌细胞系5637 和T24 迁移和侵袭能力显著降低。以上研究结果表明，在膀胱癌中，CTRP6 高表达与膀胱癌患者预后显著相关。且CTRP6 高表达可能与癌细胞迁移、侵袭能力的改变相关，可能是膀胱癌患者预后不良的一个潜在预测因子。但对于CTRP6 在膀胱癌中的分子机制仍需进一步研究。此外，该研究基于回顾性数据，来分析基因的表达和对预后的评估，以及样本数量有限，数据集不同，可能导致数据分析存在一定的异质性。

CTRP6 与乳腺癌的关系非编码小RNA（MicroRNAs miRNAs）可参与细胞因子的调控，且可通过负性抑制肿瘤抑制基因或干扰控制细胞的分化、凋亡和转移的途径来发挥致癌基因的作用。Wang 等[22]根据先前研究，发现miR-29b 对乳腺癌的迁移和侵袭的调控强于其他miRNA。该研究人员根据基因芯片分析miR-29b 对人乳腺癌细胞系MCF-7 中整体mRNA 表达谱的影响，并根据通路分析和荧光素酶分析证实了CTRP6 在乳腺癌细胞中的表达受到miR-29b 的抑制。miR-29b 抑制CTRP6 mRNA 的表达，从而有助于乳腺癌的侵袭能力。当前关于在乳腺癌中CTRP6 的表达及功能作用的研究较少，该方法可能有助于乳腺癌转移中新的功能基因的鉴定。

CTRP6 与口腔癌的关系癌细胞粘附于基底膜，是癌细胞增殖-侵袭-转移级联反应的第一步，层粘连蛋白-层粘连蛋白受体轴被认为促进该步骤的发生[23]。而在口腔癌中，认为肿瘤的生长受到层粘连蛋白和层粘连蛋白受体的过表达而促进。Hano 等[24]通过实验揭示，CTRP6 与人核糖体蛋白SA(human Ribosomal Protein RPSA)的产物结合，该产物也被称为37/67 kDa 层粘连蛋白受体(37LRP/67LR)基因，CTRP6 与37/67 kDa 层粘连蛋白受体结合，阻断了37/67 kDa 层粘连蛋白和37/67 kDa 层粘连蛋白受体的结合，抑制了癌细胞的增殖、侵袭和转移。因此，在口腔鳞状细胞癌中，抑制37/67 kDa层粘连蛋白和37/67 kDa 层粘连蛋白受体的结合可能是阻断肿瘤进展的一种方法。CTRP6 在口腔癌方面的研究有限，其具体的作用及分子机制有待进一步研究。

2 CTRP6 在其他疾病方面的作用

在代谢、炎症、宿主防御、凋亡、细胞分化、自身免疫、冬眠和器官发生等多种过程中，CTRP6 发挥不同作用。在庆大霉素所致的大鼠急性肾功能损伤中，CTRP6 可以剂量依赖式缓解损伤的程度[25]。而在骨骼肌细胞中的早期研究发现，CTRP6 通过介导AMPK-ACC 途径从而参与脂肪酸代谢[26]。此外，在由肥胖所致的炎症状态及其相关并发症中，CTRP6可起到调节改善作用[27]；CTRP6 的表达还被证实与3T3-L1脂肪细胞的脂肪生成相关，脂肪的生成在CTRP6 表达受到抑制时而显著减少。同样，在成肌细胞中，异位脂肪亦可以在CTRP6 高表达时，通过脂联素受体 1/细胞外调节蛋白激酶/PPARγ 信号通路介导而生成[28]。另外，在心血管方面，CTRP6 可以通过靶向RhoA MRTF-A 通路和抑制肌成纤维细胞分化减轻梗死后心脏纤维化[4]。CTRP6 还可通过激活AKT信号通路保护心脏免受阿霉素诱导的心脏毒性，并改善心脏功能[29]。有研究发现[30]，CTRP6 通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，部分抑制了血小板源性生长因子BB（plateletderived growth factor-BB PDGF-BB) 诱导的血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cell VSMC) 增殖和迁移。此外，CTRP6 的表达在小鼠类风湿性关节炎模型中呈现高水平，而在关节内注射重组人CTRP6 可治愈诱导的小鼠关节炎，说明CTRP6 可能是一种内源性补体调节因子，其可用于补体介导的疾病的治疗[5]。

3 小结与展望

综上所述，CTRP6 在癌症的发生、发展中起关键性作用。CTRP6 在肠型胃癌、肝细胞癌、肾细胞癌、结直肠癌、肺腺癌、膀胱癌中呈高表达标志着肿瘤患者的预后差，表明CTRP6 可能是肿瘤诊断和预后评价的一个潜在预测分子。但CTRP6在卵巢癌患者血清中呈低表达，且CTRP6 重组蛋白实验中可以抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。在口腔癌中，关于CTRP6 的相关研究少有报道，目前仅有报道表明CTRP6 在口腔鳞状细胞癌中可能阻断了层粘连蛋白和层粘连蛋白受体的结合从而阻止肿瘤的进一步发展。但到目前为止，关于CTRP6 与口腔癌患者的临床病理因素的关系及其具体的分子机制尚未得到完全阐明。CTRP6 在肿瘤中的异常表达机制还待进一步实验完善。外周血CTRP6 能否作为肿瘤诊断和预后的标志物仍有待进一步验证。此外，CTRP6 作为肿瘤的治疗靶点的应用价值仍然有待大量实验证明。相信随着对CTRP6 的功能及机制地不断深入研究，其在肿瘤中的作用机制和临床意义终会被揭示，为癌症的早期诊断、治疗和预后提供可靠的方向和手段。