李盼盼，吴力群，徐方蔚，王东升，路晨，洪婧瑜

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要的临床表现，虽没有明显的气促或喘息等症状，但存在气道高反应性[1]。关于中药穴位贴敷治疗小儿呼吸系统疾病的报道逐年增多且疗效确切[2]。中医特色外治疗法中三伏贴历史悠久，运用了“天人合一”“冬病夏治”的思想，依据“春夏养阳，秋冬养阴”的理念，借助于经络腧穴的中医理论，在治疗肺系疾病方面具有一定疗效，因其操作方便，易于被患儿接受，近些年逐渐在临床中应用推广。本文对“冬病夏治”的穴位贴敷治疗儿童CVA的临床随机对照试验进行Meta分析，以期为治疗CVA的临床实践提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 采用计算机和手工相结合检索电子检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普全文期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Cochrance Library、EMBase数据库各库交叉检索，检索后若不能获取全文的文献通过北京中医药大学图书馆手工检索纸质文献获取。

1.2 检索策略 CNKI、万方数据库、CBM和VIP中检索主题词或关键词为“穴位贴敷”AND“咳嗽变异性哮喘”;PubMed、Cochrance Library和EMBase数据库中MeSH为“acupoint application”AND“cough variant asthma”。

1.3 纳入标准 (1)研究类型：采用随机对照的临床试验；(2)研究对象：符合公认的临床诊断标准，纳入对象为2～18岁患儿，种族、性别、病程均不限，基线具有可比性；(3)干预措施：对照组采用中药或西药治疗，治疗组在对照组的基础上联合“冬病夏治”穴位贴敷治疗，穴位贴敷的药物组成、选穴、治疗疗程均不限；(4)结局指标：具有规范的疗效评价指标，所纳入的文献至少包含以下指标其中一项。总有效率，肺功能[1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、呼气峰流速值(peak expiratory flow，PEF)、第一秒用力呼气量/最大肺活量(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FVC)]，哮喘控制测试(asthma control test，ACT)，免疫功能(IgM、IgG、IgA、IgE)。

1.4 排除标准 (1)试验设计不够严谨，未严格设置对照组；(2)干预措施中使用穴位贴敷联合其他外治疗法；(3)无法获取结局指标的文献；(4)重复发表的文献。

1.5 资料提取方法 将各数据库检索到的文献导入Note Express 3.0软件，并进行查重。根据研究内容需求编制资料提取表，由2名研究者独立筛选，提取资料，交叉核对。筛选分为3步：(1)初筛：根据文献篇名及摘要进行初步筛选；(2)二筛：按照纳入标准和排除标准阅读全文，排除不符合要求文献；(3)最终确定选用文献。若意见存在分歧需第3名研究者参与共同讨论解决问题。若数据缺失，尽可能与文献作者联系获取完整信息。确定选用文献后应用Excel软件进行基本信息提取，提取内容包括:文献篇名、作者、时间、随机方法、盲法、随访、有效例数和总例数、基线水平、诊断标准、纳入标准及排除标准、干预措施、疗效评价标准及指标、安全性、远期疗效等。

1.6 偏倚风险评价 按照Cochrance Handanbook 5.1评价标准条目和工具对选定文献的偏倚风险进行评估[3]。由2名评价员独立评价，完成评价后进行交叉核对，若有分歧需协商判定。评价条目分别是：(1)随机序列的产生；(2)分配隐藏；(3)对研究者和受试者盲法实施；(4)对结局指标评价盲法实施；(5)结果数据完整性；(6)选择性报告研究结果；(7)其他偏倚来源。对以上几项条目进行“high”“low”“unclear”的评价。

1.7 数据分析 采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行统计分析。二分类变量采用比值比(Odds ratio,OR)表示，连续型变量采用均数差(mean difference,MD)表示，区间估计均采用95%置信区间(confidence interval,CI)，以P<0.05为差异有统计学意义。采用Q统计量和I2值判断纳入研究的异质性，当P>0.1且I2<50%时，认为无统计学异质性，采用固定效应(fixed effect)模型进行Meta分析，反之表示存在统计学异质性，需要核对录入数据，无误时再根据可能出现的异质性因素进行亚组分析或敏感性分析以消除异质性。若仍存在统计学异质性，但存在临床同质性，则采用随机效应模型(random effect)进行Meta分析。如异质性过大或临床认为不宜合并，采用描述性分析。当合并结局指标的文献数量>10篇时，可采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程 按检索策略共检索到231篇中文文献，0篇英文文献，将各数据库题录导入NoteExpress3.0文献管理软件，查重后排除114篇文献，通过阅读题目及摘要排除与本研究无关文献22篇，根据纳入排除标准阅读全文后，排除8篇文献，最终纳入10篇文献[4-13]。文献筛选流程图及结果见图1。

2.2 纳入文献基本特征 纳入的10篇中文文献[4-13]，共826例CVA患儿。纳入文献基本特征见表1。

2.3 纳入研究偏倚风险 见图2。

2.4 文献评价

2.4.1 文献质量评价 采用改良版Jadad评分表，均为低质量文献。纳入的10篇RCT文献中，有2篇采用随机数字表法[11,13]，其余8篇均未交代具体随机方法[4-10,12]。10篇文献，均未采用随机化隐藏和盲法，未交代撤出与退出[4-13]。

2.4.2 标准评价 纳入标准：所纳入的10篇文献中有8篇具有明确的西医诊断标准，2篇文献[5,12]采用2008年版儿童支气管哮喘诊断与防治指南，4篇文献[4,6,10-11]采用了2013年版儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南，1篇文献[7]采用沈晓明主编的第7版《儿科学》，1篇文献[9]采用了2002年版薛辛东主编的《儿科学》，剩余2篇未具体阐述西医诊断标准来源。

表1 纳入文献基础情况

图2 纳入研究偏倚风险图

疗效评定标准：所纳入的10篇文献中有3篇文献[4,7,13]采用2002年版中药新药临床指导原则，1篇文献[10]采用1994年版中医病证诊断疗效标准，4篇文献[6,8-9,11]采用了自拟的疗效评价标准，1篇文献[5]采用2008年版支气管哮喘防治指南。

2.4.3 基线可比性 纳入的10篇文献中，其中6篇文献[4-6,10-12]提出患儿性别、年龄、病程基线一致，具有可比性，3篇文献[8-9,13]仅描述患儿性别、年龄基线一致，具有可比性，1篇文献[12]未明确描述。

2.4.4 干预措施 纳入10篇文献中7篇文献[4-10]试验组均为西药治疗联合三伏贴干预，对照组为西药治疗;3篇文献[11-13]治疗组为中医辨证治疗联合三伏贴干预，治疗组为中医辨证治疗。从纳入文献来看，临床同质性较高，但尚需进行统计学异质性检验。

2.4.5 不良反应、安全性评价和远期疗效的报道 所纳入的10篇文献中，仅有1篇文献[8]报告了贴敷后出现的不良反应及发生率。在远期疗效的观察方面，5篇文献[5,6,10-12]记录了随访年限，其中有2篇文献[5,10]专门评价了随访期间的复发率。

2.5 Meta分析结果

2.5.1 总有效率 所纳入的10篇文献中有9篇文献[4,6-13]报告了“冬病夏治”穴位贴敷治疗儿童CVA的总有效率，共674例患儿。对9篇文献总有效率指标进行异质性分析，各研究间具有较好的同质性(P=0.89,I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果显示治疗组总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义[OR=3.33，95%CI(2.13,5.20)，Z=5.28，P<0.000 01]。Meta分析结果见图3。

图3 “冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA总有效率的Meta分析森林图

2.5.2 肺功能指标及ACT评分 所纳入的10篇文献中有2篇文献[4-5]报告了研究对象的肺功能及ACT评分，肺功能指标主要包括FEV1%，FEV1/FVC，PEF。2篇文献中3项肺功能指标及ACT评分均具有较好的同质性，均采用固定效应模型分析，结果显示治疗后试验组FEV1%、FEV1/FVC、PEF值、ACT评分均明显高于对照组，差异均具有统计学意义。Meta分析结果见表2、图4～7。

2.5.3 免疫球蛋白指标 纳入10篇文献中有3篇文献[4,6,11]报告了IgE、IgM、IgG，2篇文献[4,6]报告了IgA。4项免疫球蛋白指标均具有良好的同质性，均采用固定效应模型分析，结果显示治疗后试验组的IgM、IgG、IgA均明显高于对照组，IgE低于对照组，差异均有统计学意义。Meta分析结果见表3、图8～11。

表2 “冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA对肺功能指标及ACT评分影响的Meta分析结果

图4 “冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA对FEV1%影响的Meta分析森林图

图5 “冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA对FEV1/FVC影响的Meta分析森林图

图6 “冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA对PEF值影响的Meta分析森林图

图7 “冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA对ACT评分影响的Meta分析森林图

表3 “冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA对免疫球蛋白影响的Meta分析结果

图8 “冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA对IgM影响的Meta分析森林图

图9 “冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA对IgG影响的Meta分析森林图

3 讨论

慢性咳嗽是儿科的常见病及多发病，CVA约占我国儿童慢性咳嗽的41.95%，是引起慢性咳嗽的主要病因[14]。近些年CVA患病率受环境的影响呈上升趋势[15]。相关研究表明未经治疗的CVA患者约30%可发展为典型哮喘[16]。CVA的高患病率及转化为典型哮喘的高风险，使其日益受到广大儿科临床工作者、家长以及全社会的关注。关于CVA的治疗，西医相关指南推荐使用吸入性糖皮质激素或白三烯受体拮抗剂或两者合用，疗程至少8周[17]。长期规范的治疗方案对CVA的治疗具有疗效，但存在一定副作用，且周期长，费用高，依从性差，骤然停药不利于CVA的治疗[18]。中医药治疗CVA具有较好的临床疗效，复发率低且不良反应少[19]。关于中医药对CVA的认识，现代医家将其归为“哮咳”“风咳”等,采用辨证论治的原则，内外合治[20]。《理瀹骈文》曾言：“外治之理即内治之理，……虽治于外，无殊治在内也。”外治法与内治法可互为补充，相互协调。三伏贴综合运用中医天人相应观、运气学说和经络学说。正如清·张志聪所解释的“春夏之时,阳盛于外而虚于内;秋冬之时,阴盛于外而虚于内。故圣人春夏养阳,秋冬养阴,已从其根而培养也。”三伏是人体内阳气最旺和寒凝之气易解之时,为冬病夏治最佳时机[21]。CVA的病因病机与典型哮喘相同如《证治汇补》中论述“内有壅塞之气，外有非时之感，膈有胶固之痰。”CVA一般迁延难愈，易反复发作，久病易耗损人体正气，且小儿具有“三有余，四不足”的生理特点，肺脾肾脏常不足。肺气不足，宣降失司，水液停聚，脾失健运，津液输布代谢障碍，肾气虚则蒸腾温煦功能不足，均易使痰饮内伏。清代《张氏医通》提到：“夏月三伏以白芥子捣烂外擦治宿痰冷哮之法而立。三伏天阳气盛极，腠理完全开启，以性味辛温为主的药物作用于肌肤，有利于药物吸收而进人体内直达脏腑。”综合分析所纳入文献穴位贴敷基础药物多选用白芥子、甘遂、细辛、延胡索等辛温发散之药打粉并用新鲜姜汁进行调制。贴敷药物的选取和调制方法与中国针灸协会制定的“冬病夏治穴位贴敷”疗法临床应用指导意见相一致[22]。白芥子性温，味辛，归肺、胃经，具有温肺祛痰，理气散结之效，其在贴敷剂中药效可迅速渗透肌肤，且能稳定释放[23]。甘遂性苦寒，归肺脾肾经，具有泻水逐饮的功效。延胡索味辛苦，性温，归肝、胃经，具有理气、止痛、活血、散瘀之功。细辛性辛温，归心、肺、肾经，具有温肺化饮等作用，细辛挥发油可抑制炎症介质的释放，降低组胺含量，对抗组胺或前列腺素E引起的毛细血管通透性增加[24]。四药配伍使用增强其豁痰利气，温肺止咳平喘之效[25]。研究表明白芥子散(白芥子、延胡索、细辛、甘遂、生姜)能够显著地增强过敏性大鼠皮肤及血清中γ干扰素并减弱其IgE、白细胞介素-4和肿瘤坏死因子α水平[26]。三伏贴贴敷位置多选择肺腧、定喘、膈腧、膏肓等背部穴位，相关研究表明背部腧穴与交感神经关系密切，刺激腧穴可以兴奋交感神经，降低迷走神经的紧张度，具有解痉止咳的作用[27-28]。贴敷位置还可以根据患儿具体情况进行个体化辨证选穴贴敷，如脾虚加上脾腧，肾虚加上肾腧。贴敷时间一般3年为1个疗程，所纳入文献受各种因素影响疗程多为1年。三伏贴综合运用脏腑理论，经络循行，结合药物特性，激发经气，将药效直达病所。经皮给药避免了胃肠道消化液及肝脏首过效应，同时也可规避“峰谷现象”，此外皮肤组织结构中的间层具有储存能力，可使药物进入人体组织的血液浓度曲线平缓而持久[29-30]。小儿肌肤娇嫩，细胞外液含量较多，年龄越小，肌肤对药物的渗透性越好，效果愈明显。中药穴位贴敷可有效的治疗小儿呼吸系统疾病，主要通过调节免疫功能(包括免疫细胞、免疫球蛋白)，调节细胞因子及神经-内分泌系统发挥作用[2]。在Meta分析的结果中，“冬病夏治”穴位贴敷联合西药或中药治疗CVA患儿总有效率优于单独使用中药或西药，可明显提高临床疗效。三伏贴在肺功能及ATC评分方面，治疗后试验组FEV1、FEV1/FVC、PEF值、ACT评分均优于对照组。Meta分析结果显示三伏贴治疗CVA时具有改善患儿肺通气功能的作用。在免疫球蛋白方面，治疗后试验组IgM、IgG、IgA值明显高于对照组，IgE值明显低于对照组。张晓燕等[31]认为CVA患儿多伴有不同程度的免疫功能低下，易反复发作。三伏贴疗法可升高CVA患儿IgM、IgG、IgA水平，降低IgE水平，具有调节患儿免疫系统，提高患儿机体免疫力的作用。

图10 “冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA对IgA影响的Meta分析森林图

图11 “冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA对IgE影响的Meta分析森林图

纳入的10篇文献中，研究证据强度较低，多数研究为中医外治法与西药联合应用，未具体表明随机方法，多中心及盲法的使用欠缺，忽略了退出病例的分析，样本量较少，且未详细说明样本量的估算依据，可能存在实施和测量偏倚。所纳入的文献中诊断及疗效判定标准不统一，三伏贴的药物成分、选穴及疗程未做统一要求，不利于临床的应用推广。安全性的评估不足，大部分文献未详细记录穴位贴敷后不良反应的具体表现及应对措施，部分文献虽进行了随访但未全部进行复发率的评估，难以充分体现出中医药治疗CVA不良反应小的特点以及远期疗效的优势。

今后进行“冬病夏治”穴位贴敷治疗CVA的临床试验应当加强实施多中心、大样本的RCT，并合理增加盲法的使用，并根据研究内容严格进行样本量的估算。纳入对象采用认可度高的诊断标准，规范疗效判定标准，统一规范三伏贴的药物组成，贴敷穴位、疗程及随访年限，详细记录贴敷后的不良反应表现、转归及随访的复发率。