贺璞玉 倪 青

(中国中医科学院广安门医院内分泌科，北京 100053)

糖尿病是由遗传和环境因素共同作用导致的一组以高血糖水平为主要特征的临床综合征，临床上根据发病原因的不同可分为1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病是临床上的主要类型，以胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足为主要表现，属中医学脾瘅、消渴等范畴[1]。中医学认为，脾主运化，为后天之本，气血生化之源，脾功能失调的表现与2型糖尿病的临床症状有众多相似之处[2]。现从脾探讨2型糖尿病病因病机，以期为临床治疗提供参考思路。

1 2型糖尿病的现代研究

现代医学对2型糖尿病发病机制的认识经历了从“三英会”到“八重奏”的飞跃。早期研究认为，2型糖尿病主要是由于3个重要细胞组织的异常作用所致，即胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷、肌肉组织葡萄糖摄取减少、肝糖原输出增加，简称“三英会”。随着现代基础研究的深入，对2型糖尿病发生发展机制的研究也在不断进展，发现更多的细胞组织器官和因素参与了其病理生理过程，除了上述3个因素外，脂代谢紊乱、肠促胰岛素效应减弱、基础胰高血糖素水平升高、肾脏对葡萄糖的处理失调、神经递质功能紊乱都会导致2型糖尿病的发生，合称“八重奏”。基于2型糖尿病发病的“八重奏”因素，多种针对疾病特定靶点的化学降糖药物应运而生，但所有的单个降糖药都只作用于1个靶点，只能影响“八重奏”中的某一个环节，目前尚无哪种化学药物可同时解决所有致病因素，因此在2型糖尿病的现代化学药物治疗方面仍然面临许多问题与挑战[2]。

2 从脾探讨2型糖尿病病因病机

《素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行。”脾为五脏中心，主运化升清，主要发挥温煦、推动、升腾等作用，与胃互为表里，负责将饮食水谷转化为精微物质，化生气血津液，输布全身，维持机体的生命活动。《素问·奇病论》言：“帝曰：有病口甘者，病名为何？何以得之？岐伯曰：此五气之溢也，名曰脾痹。夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也。肥者，令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”明确提出脾瘅的病因病机是过食肥甘厚味产生“内热”“中满”，进而可逐渐转化为消渴。随着现代生活水平的提高，人们的饮食结构也逐渐发生改变，长期过食肥甘、醇酒厚味、辛辣香燥之品，损伤脾胃，使脾失健运，水谷精微运化失常，津液运行不利，阴邪内生，湿气不化，聚湿生痰，痰湿阻于中焦，积久化热，湿热搏结于内，故生脾瘅。《灵枢·邪客》言：“五谷入于胃也，其糟粕、津液、宗气，分为三隧。”指脾胃具有分清泌浊、排出过剩糟粕物质的作用，若脾运化失常，则过剩的糟粕物质在肝脏、胰腺等器官异位沉积，产生慢性氧化和脂毒性产物，导致胰岛素抵抗、胰岛功能受损，进而出现血糖调节受损[4]。由此可见，脾功能失调是2型糖尿病发生发展的病理前提，结合脾功能失调与现代医学“八重奏”致病因素的关系探讨2型糖尿病的病因病机。

2.1 脾气亏虚导致胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷 中医学脾的功能相当于现代医学胰腺的生理功能[5]，脾气亏虚虚可以直接或间接导致胰岛β细胞功能障碍，是发生2型糖尿病的重要原因。《灵枢·本神》言：“脾气虚则四肢不用，五脏不安。”脾主运化，为后天之本，具有运化水谷精微的作用。脾运化功能正常，则可将有用的水谷精微吸收运输到机体的各个部位，以营养五脏六腑、四肢百骸，使其发挥正常生理功能；若脾生病变，脾气亏虚，则清阳不升，浊阴不降，津液不行，精微失布，脏腑组织官窍不得精微濡养，五脏功能失调，从而引起代谢功能紊乱。《灵枢·五变》言：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”研究表明，外周组织胰岛素抵抗的出现开启了2型糖尿病的发生过程，但胰岛β细胞可通过增殖等代偿性增加胰岛素分泌以消除抵抗，保障血糖水平不会明显升高。正常状况下胰岛β细胞的新生和凋亡处于相对动态平衡中，在某些病理状态下，脾气亏虚，脏腑失养，胰腺得不到濡养，导致胰岛β细胞增殖能力下降或凋亡加剧，打破平衡，胰岛β细胞的分泌功能不能正常发挥，人体对胰岛素的需求难以满足，无法分泌足量的胰岛素克服外周组织抵抗，进而出现高血糖水平，葡萄糖耐量受损，最终发展为2型糖尿病[6]。

2.2 脾主肌肉功能减弱导致肌肉组织葡萄糖摄取减少 《素问·太阴阳明论》言：“四肢皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也。今脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以衰。脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉。”脾主肌肉是脾重要生理功能之一，肌肉是否能够正常发挥作用与脾密切相关。现代医学认为，骨骼肌是主要的糖代谢组织，是人体最大的葡萄糖摄取和利用器官，肌肉组织葡萄糖摄取减少是2型糖尿病发生的重要病理基础。生理状态下，脾运化津液后将精微物质输送至四肢，濡养肌肉，使其正常发挥功能，葡萄糖属于精微物质，也通过此途径进入血液循环。摄食或糖负荷后刺激胰岛素分泌，胰岛素与骨骼肌细胞膜上胰岛素受体结合，引起受体自身磷酸化及酪氨酸蛋白激酶活化，从而使胰岛素受体底物(IRS)转移到细胞膜，并使其酪氨酸残基磷酸化激活，葡萄糖转运体4(GLUT4)转移到细胞膜，转运葡萄糖进入骨骼肌细胞，通过氧化分解或糖原合成等途径利用葡萄糖，维持糖调节稳定[7]。病理状态下，脾气虚弱，一方面，脾运化及布散水谷精微的能力减弱，肌肉组织中胰岛素信号传导出现障碍，血糖不能正常运达靶器官转化为肌糖原，累积于血液循环中则发为高血糖；另一方面，脾失运化，痰湿内生，痰之为病，无所不至，沉积于肌肉，形成肌间脂肪，不仅加重胰岛素信号传导障碍，同时还可以释放大量脂肪因子和炎症因子，并通过内分泌和旁分泌的方式，影响骨骼肌的葡萄糖摄取能力、胰岛素敏感性和骨骼肌的自我更新能力，从而使糖脂代谢紊乱发展为2型糖尿病；此外，肌肉的功能下降也可以直接引起机体血糖异常和胰岛素抵抗[8]。综上，脾主肌肉功能失调与2型糖尿病的发生发展密切相关。

2.3 土壅木郁导致肝糖原输出增加 中医学五行中，脾属土，肝属木，肝与脾关系密切，生理上相互为用，病理上相互影响，土壅与木郁互为因果，终致肝脾不调，中焦气机郁滞，是2型糖尿病发生的两大关键因素。肝与脾的生理关系主要表现在疏泄与运化、藏血与生血两方面。在疏泄与运化方面，肝属木，主疏泄，条畅气机，协调脾胃升降，并疏利胆汁，输于肠道，促进脾胃对水谷的消化和精微物质的吸收与输布；脾属土，土得木而达，其运化水谷、水湿必须通过肝的疏泄，又土为万物所归，对木的荣枯亦有影响，土疏则木荣，因此脾气健旺，运化正常，水谷精微充足，气血生化有源，肝气冲和调达，肝才能得以濡养，有利于其疏泄功能的发挥。在藏血与生血方面，肝藏血，调节血量，脾主生血，统摄血液，脾气健旺，生血有源，统血有权，则肝有血藏，肝血充足，藏泻有度，血液才能得以正常的调节。因此，若脾失健运，则可影响肝生理功能的正常发挥，病位自脾及肝，即土壅木郁。过食肥甘厚味，或过度安逸，久坐少动，致脾气郁遏，脾土壅塞，脾胃运化失常，脾不散精，则机体津液代谢失常。又水液的输布离不开脏腑之气的推动和调控，肝气主动，活力最强，津液运行受阻，致气机郁滞，则土壅木郁，肝气畅达全身气机功能失常，脾虚不运，精微物质积聚体内，中焦气机不畅，郁而化热，湿热内生，壅阻经脉，发为“中满”“内热”之患，引发消瘅。现代医学研究表明，肝糖原输出增加是2型糖尿病发生发展的重要原因之一。肝脏是机体代谢的枢纽，肝功能异常，则其利用葡萄糖的能力降低，由于葡萄糖磷酸化减少，进而导致糖酵解、磷酸戊糖旁路代谢、三羧酸循环减弱，肝糖原合成减少，分解增多，空腹和餐后肝糖原的输出增加，引发2型糖尿病。肝脏与脂肪代谢关系密切，糖尿病前期患者常常存在血脂异常，使肝脏暴露在高游离脂肪酸环境中，导致肝糖异生作用旺盛，则肝糖原的输出增加。从蛋白质代谢角度而言，肝脏功能失调，蛋白质合成减弱，分解加速，导致负氮平衡，肝糖异生旺盛，过多的氨基酸异生成糖，成为肝糖原输出增加的重要原因[9]。

2.4 痰浊蕴脾导致脂代谢紊乱 近代医家张锡纯《医学衷中参西录》有言：“消渴一证,古有上中下之分,谓其证皆起于中焦而极于上下……因中焦膵病,而累及于脾也。”2型糖尿病的发生发展与脾功能失调和肥胖密不可分。李东垣《脾胃论》言：“脾胃俱旺，则能食而肥。”脾胃功能旺盛，则运化有力，食欲亢进，而过食肥甘或膏粱厚味，日久则脾胃受损。脾为生痰之源，脾虚生湿生痰，痰湿既可以困脾，又可阻碍水谷精微正常输布，化为痰湿、浊脂瘀积于体内，或郁而化火，灼伤津液，或致气机运行失常，导致脂代谢紊乱，从而引发消渴。生理情况下，脾运化水谷精微，经肺的宣发和肝的疏泄作用布散全身，为生命活动提供能量来源，而病理情况下，脾失健运，水谷精微生成、输布受阻，营养物质无以充养全身，反而形成痰浊阻滞于脉络，阻碍气血运行，影响脏腑气机，使血脉之精蕴郁胶结，化为浊脂，脂凝成膏，进一步影响精微输布，清者难行，浊者难泄，积聚四肢肌肉、脉络，则脂毒内生，脂代谢紊乱。现代医学研究表明，血浆游离脂肪酸长期升高导致脂肪酸和甘油三酯在非脂肪组织沉积，脂肪酸发生氧化损伤形成高反应性的脂质过氧化物，导致胰岛素抵抗，长期严重的胰岛素抵抗最终可导致胰岛β细胞功能受损甚至衰竭[10]。肥胖可致外周组织胰岛素受体数目减少，葡萄糖氧化利用或非氧化利用障碍，胰岛素对肝糖原输出的抑制作用降低，游离脂肪酸代谢增高，肥胖还能够激活炎症基因网络产生的慢性炎症状态，这些均可影响葡萄糖的利用，是2型糖尿病发生的重要病理生理基础，同时脂肪组织所分泌的细胞因子脂联素具有加速脂肪酸氧化、促进葡萄糖摄取、提高胰岛素敏感性等作用，类似于人体的精微物质，痰浊蕴脾，细胞组织对脂联素利用下降，也可以导致糖尿病的发生[11]。

2.5 脾失健运，精不正化导致肠促胰岛素效应减弱 中医学认为，水谷精微源于饮食，其生成依靠胃受纳腐熟、小肠进一步消化吸收。生理条件下饮食水谷中的精微、水分等营养成分经“游溢精气”作用后，输送至脾，脾气健旺，运化正常，对精微物质进行输布转输，此即为脾气散精。脾主散精功能就包括肠道正常分泌多种消化酶或激素，肠促胰岛素效应就是通过一系列肠源性激素如胰高血糖素样肽1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)等，促进胰岛素分泌，以降低餐后血糖的升高和波动。病理状态下，脾失健运，可导致胃失和降，影响大肠、小肠的传化和泌别清浊之功，使得精不正化，水谷壅涩，胃滞化热，胃热消谷亦掣肘脾之散精，则导致肠促胰岛素效应减弱甚至消失，导致餐后胰岛素反应降低，发生高血糖，诱发2型糖尿病[13]。现代医学研究表明，GLP具有血糖浓度依赖性，可通过作用于多个靶点发挥降糖效应，能够促进胰岛素分泌，减少胰岛α细胞胰高血糖素分泌，减少肝糖原的输出，从而降低血糖，另外GLP也可作用于中枢神经的食欲控制系统，增加饱腹感，延缓胃排空，减少摄食，间接降低血糖，在降低体质量方面也有一定的作用[12]。

2.6 脾胰相关功能失调导致基础胰高血糖素升高 中医学脾的概念是一系列功能的概括，包括了现代医学胰腺的功能。脾与胰腺在解剖位置上相关，在生理功能上相似，故有脾胰同源之说[14]。从解剖学角度来看，胰腺的位置、形态与脾相似。《难经·四十二难》云：“脾重二斤三两，扁广三寸，长五寸，有散膏半斤，主裹血，温五脏。”按秦汉时期度量衡制换算，脾质量约564.9 g，散膏质量约120 g，长约10 cm，宽约6 cm，这与现代医学中胰腺质量82～117 g，长12～17 cm，宽3～5 cm基本相似。另外，清·陈珍阁《医纲总枢》记载“脾形如狗舌，状如鸡冠”，这也与胰腺的外形相似。从病理生理角度来看，脾主运化就是指脾将水谷化为精微，并转输至全身各脏腑组织来参与全身能量的转化，而胰腺可以行使脾主运化的生理功能。胰腺细胞可以分泌多种激素，如胰岛素、胰高血糖素等参与机体糖代谢，胰液中也含有多种消化酶，如胰淀粉酶、胰脂肪酶、胰蛋白酶等，具有很强的消化能力，能够将水谷转化为精微物质参与人体营养物质的代谢。若脾生病变，殃及胰腺，脾(胰)气亏虚，脾失散精，升清降浊失调，津液、精微失于输布，痰饮、血瘀等病理产物堆积，日久郁而化热，可致机体代谢亢进，从而引起胰高血糖素过度分泌，功能失调，诱发2型糖尿病。现代医学研究表明，胰岛α细胞分泌的胰高血糖素具有升高血糖作用，其主要是在空腹状态下通过增加肝糖原释放避免低血糖，从而为中枢神经系统和运动中的肌肉提供能量，与胰岛素一起调控着糖代谢的稳态[15]。此外，胰岛素对胰高血糖素基因的表达具有负调节作用，但在2型糖尿病发病时，由于胰岛α细胞的胰岛素抵抗，使得胰岛素不能抑制胰高血糖素基因的表达，导致循环中胰高血糖素的水平升高，从而升高血糖[16]。

2.7 脾肾亏虚导致肾脏对葡萄糖处理失调 中医学认为，人之有生，全赖于气，肾为生气之根，脾为生气之源，脾肾互济，共同完成人体复杂的生命活动，对糖代谢也有至关重要的作用。肾为先天之本，脾为后天之本，脾肾的生理关系主要表现为先后天相互资生和水液代谢。在先后天相互资生方面，肾为精血之海，脾胃为水谷之海，肾主藏精，其所藏之精包括先天之精和后天之精，先天之精是脏腑阴阳的根本，生命之源，调节人体的生长发育和生殖功能的成熟；脾主运化，胃主受纳，皆为仓禀之官，是后天之本，脾胃所化生水谷精微在肾阳的温煦作用下布散全身，滋养五脏六腑，充养四肢百骸，有余者又归于肾，充养先天之精，即所谓“脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生”(清·傅山《傅青主女科·妊娠》)。因此，肾的精气有赖于脾胃水谷精微的培育和充养，才能充盈和成熟，而脾胃转化水谷精微必须借助于肾阳的温煦，脾肾健旺充盛，方能维持人体正常的生命活动。在水液代谢方面，肾主水，司开阖，主持和调节人体的水液代谢，而脾主运化水湿，其功能正常发挥需要有肾阳的温煦蒸化，而肾主开阖作用又赖于脾气的制约，即土能制水，脾肾两脏相互协作，共同完成水液的新陈代谢。肾主一身之阳，脾阳根于肾阳，若肾阳不足不能温煦脾阳，则致脾阳不振，若脾阳久虚，亦可使肾阳虚，终致脾肾两虚。脾胃阳气衰弱，元气不足，清气下陷于肾，使下焦离位相火上乘，阴火内燔，可出现“内热”“中满”之证，从而导致脾瘅的发生。现代医学研究表明，2型糖尿病患者存在肾脏糖代谢失调的情况，肾脏的葡萄糖重吸收功能增强，使血糖水平进一步升高，导致慢性高血糖，影响胰岛β细胞功能，产生胰岛素抵抗，减少组织器官对糖的摄取利用，增加微血管并发症的风险[17]。

2.8 思虑伤脾导致神经递质功能紊乱 《素问·阴阳应象大论》言：“脾在志为思。”正常的情志活动是脾脏健运的基础，脾脏健运，水谷可化为精微，可保障气血津液的生成，脏腑得养，方能维持人体正常的机体生命活动。《素问·举痛论》言：“百病生于气也……思则气结……思则心有所存，神有所归，正气留而不行，故气结矣。”气结可影响脾胃气机升降功能，导致脾失运化[18]。又脑为髓海，髓是神明活动的物质基础，脾胃对津液气血的转输作用保证了神志功能的正常发挥，一方面，脾运化水谷精微，可化生为髓，上充于脑，濡养脑髓；另一方面，脾胃居于中焦，通连上下，为气机升降之枢纽，升则上输于心肺头目，降则下归肝肾，气机平衡，津液代谢正常，则不会产生痰饮等致病产物阻遏脑络，从而保证神志正常[19]。若忧思气结，思虑伤脾，导致脾运化水谷和升清作用失调，则脑髓不充，元神功能失调。现代医学研究认为，脑是神经控制中心，特别是下丘脑，既是全身自主神经功能的枢纽，也是神经内分泌网络的枢纽，通过神经递质传导，脑和内分泌系统组成一个相互作用、相互反馈的完整调节系统，并通过调节机体内环境以适应外环境[20]。糖代谢不仅受内分泌激素的调节，也受神经系统调节，两者共同参与机体内糖代谢过程。肝脏和胰腺受内脏交感神经和副交感神经的双重支配，交感神经兴奋可增加肝糖原的输出，促进胰岛α细胞分泌胰高血糖素，抑制胰岛素分泌。脂肪组织对糖的摄取同样受交感神经的调节，交感神经兴奋刺激脂肪组织的糖吸收。骨骼肌是利用血糖的主要组织，在寒冷刺激、运动后尽管胰岛素浓度无改变甚至减少，但骨骼肌对血糖的摄取会明显增加，其机制与交感神经活性增加有关。此外，交感神经还可经中枢神经系统介导致急性高血糖，如交感神经兴奋可引起肾上腺髓质释放肾上腺素、胰腺释放胰高血糖素，这些激素作用于肝脏等相应受体，影响肝糖原输出，升高血糖水平[21]。

3 小结

2型糖尿病的发生与脾密切相关，从脾探讨2型糖尿病的病因病机，并通过分析脾功能失调与其现代医学发病机制的内在关系，从多方面、多角度阐释脾功能失调对糖代谢的影响，符合中医药现代化发展的要求，能为临床治疗提供更加完善的理论依据。另外，中医药虽然在从脾论治2型糖尿病方面具有潜在优势，然而目前仍缺乏高级别循证医学证据，仍需加强临床基础研究予以支持。