杨 敏，常建民

硬化性苔藓（lichen sclerosis，LS）曾名硬化性萎缩性苔藓( lichen sclerosus et atrophicus，LSA)，是一种反复发作的慢性炎症性皮肤疾病，好发男女肛周外生殖器，最常累及女性，称女阴硬化性苔藓（vulvar lichen sclerosus，VLS），较少见于躯干、四肢等部位。

发生在生殖器部位的LS已被欧洲列为较常见的皮肤疾病之一[1]。国内尚无关于本病流行病学的文献报道。90%以上的VLS患者伴有瘙痒，夜间尤甚。典型损害为象牙白或瓷白色角化性斑片或斑块，其上可见糜烂、裂隙和紫癜。部分损害表皮皱缩呈羊皮纸样外观。病程中晚期小阴唇可缩小或完全吸收，小阴唇和阴道口形成的硬化性瘢痕可引起性交困难[2]，约5%的患者继发癌变[3]。LS的发病机制尚不明了，距1887年第1次描述LS的临床表现至今已100多年过去了，经过学者们不断地探索其病因和发病机制，已获悉该病存在自身免疫、遗传基因、性激素、螺旋体或病毒感染和局部刺激（同形反应）等主要病因[4]，遗憾的是关于发病机制的基础研究仍无突破性进展。本文将近年关于机制方面的研究作一综述，为今后深入研究提供思路和参考。

1 自身免疫机制

1.1 细胞间基质蛋白（extracellular matrix 1，ECM1）

ECM1是一种相对分子质量85000的可溶性糖蛋白，分布于表真皮交界处。已发现基膜带存在多种蛋白，包括层黏连蛋白（laminin）332和10、Ⅳ型胶原纤维、腓骨蛋白（fibulin），还有多糖类即透明质酸、肝素等；蛋白多糖类即基底膜聚糖（perlecan）；磷脂类如磷脂混杂酶1（phospholipid scramblase 1）和蛋白水解酶如金属基质肽酶（matrix metallopeptidase，MM9）。ECM1作为皮肤的骨架与以上蛋白相互交联起着粘合剂的作用，以维持皮肤组织的结构完整和性能稳固。因此，ECM1曾被视为LS发病机制的研究重点。然而，目前认为ECM1作为潜在的自身抗原，其抗体仅为疾病发展进程中的一种中间产物，并非引发疾病的起始病因。一项大样本横断面研究亦显示[5]，男性LS血清中的抗ECM1循环抗体水平与健康对照组并无差异。可见男性生殖器LS与VLS的发病机制不尽相同。另外，仅凭ECM1一种机制尚无法建立LS的动物（鼠）模型[6]。以上研究均表明，仅凭ECM1自身抗体一种理论并不能完整诠释LS的发病机制。

1.2 miR-155与自身免疫耐受的缺失

microRNA（miRNA）是一种小分子量的内源性RNA，与目标mRNA转录本于3′非翻译区结合后发挥调控该基因表达的作用[7]。miR-155表达于激活的免疫细胞如巨噬细胞、树突细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞中，可明显刺激上述免疫细胞产生细胞因子、趋化因子和转录因子，从而促进Th1细胞的分化[8]。Treg细胞通过合成白细胞介素（IL）-10和转化生长因子（TGF）-β，可使产生自身免疫反应的CD4+效应T淋巴细胞的增殖水平下调，以维持机体的自身免疫耐受状态；miR-155过度表达可能使Treg细胞数量改变或细胞表型发生变化，导致其抑制功能减弱，机体免疫耐受缺失，进而引发自身免疫性疾病[8]。

LS皮损中miR-155表达较正常对照组明显上升（9.5倍）[8]；CD4+、CD8+和叉形头转录因子P亚型（Forkhead box P3，FOXP3+）的Treg细胞数量明显增加[8,9]，而IL-10的表达水平均较对照组明显下降[9]。以上结果表明，在LS中，miR-155的高表达以削弱Treg细胞的抑制活性，其作用机制是通过改变Treg细胞的表型而非降低Treg细胞的数量；另一方面，Treg细胞的免疫抑制作用又是由IL-10和TGF-β1介导的，IL-10水平下降则Treg细胞的抑制功能亦会相应降低，进而导致免疫耐受失控，自身免疫性疾病随即发生。综上所述，LS的自身免疫机制是在miR-155的调控下，通过Treg细胞的抑制功能减弱和CD4+效应T淋巴细胞的免疫耐受丧失而实现的。

2 成纤维细胞与胶原纤维的异常

2.1 miR-155过表达与成纤维细胞异常增生

miR-155除能调控LS的自身免疫反应外，还与LS特征性的组织病理改变——真皮浅层胶原纤维和基质均质化的形成有一定关联。Ren等[10]的实验证实在LS中存在高表达的miR-155及低表达的叉形头转录因子O亚型（Forkhead box O3，FOXO3）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B（cyclin-dependent kinase inhibitor 1B，CDKN1B），后两者表达下降可促进成纤维细胞的异常增生和活性状态的持续，进而使胶原纤维合成增加，最终造成真皮浅层均质硬化带的病理现象。

2.2 半乳凝素-7（galectin-7）抑制成纤维细胞生长和促进胶原纤维合成

在p53的调控下，角质形成细胞内有一种蛋白galectin-7可改变成纤维细胞的胞内活性。Zhao等[11]认为在LS皮损中高表达的galectin-7可能发挥双重效应：①抑制成纤维细胞的生长；②增加Ⅰ型和Ⅲ型胶原的转录-两型胶原在LS损害中均有过表达。虽然galectin-7仅在LS损害的表皮中有表达，但角质形成细胞在表皮内合成galectin-7后，可能通过旁分泌信号通路使galectin-7到达真皮成纤维细胞表面，与其上受体结合，进而抑制成纤维细胞的生长并促进Ⅰ型和Ⅲ型胶原的转录[11]。另外，动物实验证实，大鼠心脏移植物中的galectin-7具有提升Th1细胞比例，降低IL-10水平，即介导T淋巴细胞免疫应答的作用[12]。

2.3 真皮均质带的V型胶原

Godoy等[13]研究发现，在VLS真皮均质化区，弹性纤维几乎消失，而ECM1的表达水平在VLS均质化区小血管内皮细胞中及表皮上层均有明显下降；而均质带中的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型胶原的数量显著增加，且Ⅴ型胶原的形态可发生异常，出现扭曲变形和断裂成碎片状，在基膜带中亦是如此。实际正常情况下，基膜带和真皮中只有少量Ⅴ型胶原，起着连接基底膜和真皮胶原纤维、细胞间粘附和细胞外基质修复的作用。

另外，Godoy等[13]还发现沉积于真皮均质带的异常Ⅴ型胶原的数量与小血管内皮细胞中ECM1的表达水平以及弹性纤维的含量呈负相关，从而提示Ⅴ型胶原可能为LS发病的起始因素之一。

3 氧化应激机制

人体内自由基的产生和衰灭过程正常情况下会形成一种平衡状态，即氧化还原反应的内稳态（homeostasis），该状态是由内源性抗氧化系统来实现的。当自由基产生过度和（或）内源性抗氧化系统的中和能力不足，此平衡即被打破，继而进入氧化应激状态（oxidative stress，OS）。目前公认OS是维持和加剧炎症反应的重要元素，也是若干自身免疫炎性疾病（包括LS）中至关重要的致病机制[14]。

Li等[15]证实LS患者血中可检测出高水平的脂质过氧化物——丙二醛和低水平的内源性抗氧化物，提示OS的存在；且与对照组相比，LS患者CD4+T细胞数量的下降和CD8+T细胞数量增加，即CD4+/CD8+T细胞比例倒置。另外，在LS病损中同样出现的OS可造成皮肤黏膜组织的损伤和真皮纤维化[15]。

在LS中由于OS导致的DNA损伤很可能引起载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽（apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide，APOBEC）酶（属于胞嘧啶核苷脱氨基酶家族，参与DNA复制和修复过程）突变，从而促使LS演变成鳞状细胞癌（SCC）[16]。

既往认为OS可引起肿瘤抑制因子p53（由TP53基因编码）突变，从而导致LS继发SCC。进一步研究证实抗氧化剂不仅能有效治疗LS，还能阻止癌变的发生[17,18]；另一方面，p53具有启动LS中OS的作用[19]。因此，OS是LS疾病发展和继发癌变过程中最重要的因素[20]。

3 结语

LS是一种病因不明、反复发作的炎症性皮肤疾病。临床表现为剧烈瘙痒、病变组织形成硬化瘢痕，终末期部分患者出现不同程度的解剖学畸变，严重者可引起性交和排尿困难，约5%的LS继发SCC。

LS是在遗传背景下的一种自身免疫性疾病。自身免疫机制方面：LS常合并多种自身免疫性疾病，尤其是甲状腺疾病。发现较早也是研究较多的是患者血清中检测出的抗ECM1抗体，而ECM是维持真皮结构平衡稳固的一种必需的骨架糖蛋白。除了ECM1，各种免疫源性和基因源性的蛋白或分子或者参与了免疫学机制，或者调控了真皮成纤维细胞的活性和胶原纤维的内环境。其中miR-155、galectin-7、p53、Ⅰ/Ⅲ/Ⅴ型胶原及抗ECM1抗体在LS皮损中与对照组相比均表达上调；而FOXO3、CDKN1B、IL-10和小血管内皮细胞中的ECM1均表达下降。另一方面，Treg细胞免疫抑制活性降低导致自身免疫耐受机能缺失也是LS发病的重要因素[21]。

本文通过回顾近年的研究成果从不同角度阐述了LS的致病环节，虽仍不能系统条理地诠释LS的发病机制，但上述与LS相关的各种蛋白和分子也许会成为今后该病药物治疗的靶点。