王春妍，李嘉（天津市第二人民医院慢性肝病科，天津市肝病研究所，天津 300192）

随着糖尿病和肥胖等代谢性疾病的发病率升高， 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD）已经成为越来越严重的健康问题。非酒精性单纯性脂肪肝可发展为脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、 肝 纤维化、肝硬化，最终发展为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。近年来，随着乙肝疫苗广泛接种、抗乙肝病毒及丙肝病毒治疗的普及，病毒相关性HCC 的发病率未来将会逐渐减少。而非病毒相关性HCC 数量却逐年升高，NAFLD 所致HCC 占比逐年增加。

非酒精性单纯性脂肪肝患者进展至肝硬化风险非常低，但NASH 患者进展至肝硬化甚至肝癌的风险显著增加［1］。NAFLD-HCC 患者年龄更大，肝功能较好，肿瘤体积较大，可行手术切除治疗［2-4］。此外，NAFLD-HCC 可发生在无肝硬化的患者，部分NASH 患者可以不经过肝硬化阶段直接演变为 HCC［5］。

到目前为止，从NAFLD 到NASH 的确切机制尚未完全明确，最初提出了一个“二次打击假说”［6-7］。第一个打击是胰岛素抵抗，脂肪变性是NASH 进展的最初原因［8］。胰岛素抵抗促进脂肪分解，增加血清游离脂肪酸水平。增多的游离脂肪酸可阻断酪氨酸磷酸化的细胞信号，从而加重胰岛素抵抗。同时，甘油三酯积累促进了第二次打击，出现氧化应激［9］，引发脂质过氧化、促炎因子释放和线粒体损伤［10］，这是NASH 病理学中肝细胞损伤、炎症和纤维化形成的细胞机制［11-12］。

尽管大量的研究支持二次打击假说，但仍不清楚NASH 是如何在脂肪肝的背景下持续进展至HCC。与二次打击假说不同，多重打击理论有了新的共识，它更好地解释了NASH 的发展及其向HCC 的进展［13］。……