张颖冬

Tau蛋白病是一组tau蛋白沉积于神经细胞内、具有临床和神经病理异质性的神经变性病；细胞tau免疫反应性的异构体成分、形态学和解剖学分布确定独特性tau蛋白病为分子病理疾病实体[1-2]。Tau蛋白病的临床谱系复杂、多样，主要有运动症状和认知障碍症状等。目前在基于传统综合征的分类基础补充分子病理学分类，更加有助于对此类神经变性疾病发病机制的认识，也为研发和采用分子定制疾病修饰治疗策略提供理论基础。

1 Tau蛋白及其修饰

微管相关蛋白tau(microtubule-associated proteintau,MAPT)是神经系统内神经元表达最高水平的蛋白质，对稳定神经元微管系统、调控神经细胞生长发育、以及神经传导功能等具有重要作用，可以说是维持神经元生存和功能的必需物质[3]。

Tau蛋白[1,3]是由位于常染色体12q21.31位点上MAPT基因编码生成，该基因含有16个外显子，基因组DNA跨度约159 kb。在人脑内，外显子2和3的选择性剪切致3种异构体，分别有0、1或2个29氨基酸插入(0N、1N、2N)；3种异构体的每一种均有外显子10编码的3次重复(3R)或4次重复(4R)的微管结合域，由此构成6种异构体。在0N、1N和2N tau中3R-和4R-tau异构体大致相等。

另外tau蛋白主要有2种结构性单倍型(hapotypes)：H1和H2，是由其基因位点内900 kb的转换(H1)或非转换(H2)多态性所致；而H1单倍型及其基因型(H1/H1)是4R-tau蛋白异常沉积的遗传性危险因素[4]。

生理条件下，tau生成后进行了相当程度的翻译后修饰，包括磷酸化、N-和O-糖基化、泛素化、截断、糖化和氧化等修饰，而研究最深入的为磷酸化[1,5]。Tau磷酸化增加可降低其与微管的亲和力，保障对神经元可塑性必须的动力特性。……