河北中医学院 河北省心脑血管病中医药防治研究重点实验室

马秀娟 高维娟(石家庄 050091)

提要 缺血性脑卒中(IS)严重威胁人类的健康，致死、致残率高，加强对IS的一级预防，降低发病率是减轻疾病危害的重要手段。根据脑卒中防治指南的规定，强化对高血压、糖尿病、血脂异常等可控因素的管理可降低高危人群发病风险。研究表明，补阳还五汤多靶点、多环节对三者进行调节和治疗，可防治脑卒中。

缺血性脑卒中(IS)的一级预防是指通过对危险因素尤其是可干预性因素的控制，达到降低发病率的目的。可干预性危险因素包括高血压、糖尿病、血脂异常、心脏病等疾病相关性因素，以及吸烟、酗酒等与生活方式有关的因素。调查发现[1]，在我国高血压、糖尿病以及血脂异常的患病率分别为23.2%、10.9%和40.4%，三因素使血管壁完整性受损，致血管内皮细胞功能障碍和血流动力学的改变，可产生和加强致动脉粥样硬化(AS)作用，最终导致脑卒中，因此笔者对补阳还五汤的降血压、血糖、调节血脂和抗AS等作用加以阐述，明确其防治脑卒中机制，为其在IS一级预防中的应用提供依据。

临床上针对三者的干预措施主要包括改变生活方式和应用药物治疗，但患者一般身兼多种基础疾病，用药方案复杂，服用的药物种类繁多，容易发生不良反应，患者依从性降低，增加脑卒中发病机率。补阳还五汤是中医治疗中风后遗症的经典名方，现代研究证实本方对糖尿病、高血压、血脂异常均有治疗作用，且多途径发挥保护血管内皮细胞、改善血流动力学等功效，具有多靶点、多机制抗脑缺血损伤的功能，在一级预防中发挥积极作用。

1 IS的危险因素

1.1 高血压是IS的首要危险因素 高血压是脑卒中首位的危险因素，而且与糖尿病、血脂异常、冠心病等其他可控因素密切相关。调查表明，脑卒中是我国高血压人群最主要的心脑血管事件，高血压对脑卒中发病危险的归因危险度可达34.6%[2]。

降压治疗可以降低脑卒中的发病率，研究表明收缩压每降低10 mmHg或舒张压每降低5 mmHg，脑卒中风险下降41%[3]。服用降压药物是目前控制高血压的必要基石，但是由于药物支出费用高，不良反应大以及用药种类繁多，患者依从性下降，一项标化年龄和性别的1 738 886例人群抽样调查发现我国高血压治疗的控制率仅有5.7%[4]。

1.2 糖尿病是IS的独立危险因素 我国糖尿病患者数量居世界首位，并且增长速度快。研究表明[5]，糖尿病患者发生IS的风险是非糖尿病患者的1.5～3倍，合并糖尿病的脑梗死患者病死率远高于无糖尿病者，前者往往神经功能损伤范围更广，临床症状严重，容易发生意识障碍，病情进展速度快，预后差。

《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》建议把血糖值的波动范围控制在7.7～10 mmol/L，对降低脑梗死发生风险和改善患者预后有益。骆氏等[6]对2型糖尿病血糖控制与脑梗死的风险相关性采用Pearson分析，结果显示患者的空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平与脑梗死发生风险呈正相关。加强血糖监测，强化血糖控制，临床上以改变生活方式和药物治疗为主，药物应用不规范发生低血糖反应是最严重的不良反应之一，常导致患者用药耐受性和依从性下降。

1.3 血脂异常是IS的重要危险因素 血脂异常参与AS的过程，加强IS患病风险。通过对我国社区老年人的调查发现，高三酰甘油(TG)血症患者更易发生脑梗死，年龄不足80岁但伴有高TG血症的患者发生脑梗死的风险是80岁以上血脂正常者的1.57倍，我国调查发现成人血脂异常的治疗率和控制率分别为6.84%、3.53%[7]。

对于高脂血症的防控，生活方式上建议改善饮食结构以清淡饮食为主，药物治疗方面他汀类降脂作用肯定。但是吕氏等[8]的一项调查表明，IS危险人群血脂异常的知晓率、治疗率、控制率分别为58.2%、25.5%和11.0%，6个月后治疗依从率只有12.0%。患者依从性下降考虑与对血脂异常危害性的认识不足、担心药物的不良反应等有关。

2 补阳还五汤用于IS一级预防的依据

2.1 补阳还五汤用于高血压治疗 中医认为高血压的病位在心，与肝、肾、脾密切相关。本病日久可致络脉阻滞或失于荣养，脑络功能异常，则输送气血功能下降，气血难以上行滋养脑髓从而发生脑卒中[9]。补阳还五汤可补气，为血行提供动力，活血使血液运行免于瘀滞，脑络得以畅通，脑髓得到滋养，卒中的发病率下降。庾氏[10]在常规降压药的基础上采用补阳还五汤对高血压患者进行治疗，结果血压控制达标率为92.86%，高于对照组的73.81%，表明补阳还五汤可降低血压，增加血压控制达标率。郭氏等[11]对补阳还五汤加味治疗H型高血压，与单纯应用马来酸依那普利叶酸片的患者相比，观察组患者的血压和血同型半胱氨酸(Hcy)平稳下降，且患者无任何不良反应。

2.2 补阳还五汤用于糖尿病治疗 《秘传证治要诀及类方》载有“三消久之，精血既亏”，表明糖尿病中晚期可因久病致虚，继而导致脉络受损。络脉者乃气血运行之场所，并接受气血的濡养以保持功能的正常。糖尿病发病日久则损耗人体正气，气虚无力助血运行则瘀滞脉中，气血不能运达肢体、官窍，病变乃生，此乃久病必虚、久病必瘀及久病入络之过程[12]。张氏[13]为了探讨补阳还五汤加味对2型糖尿病胰岛素抵抗的影响，设置对照组予以二甲双胍治疗，观察组则在此基础上予以补阳还五汤加味，结果显示观察组治疗效果总有效率更高，FPF、2 hPG、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)较对照组降低，说明补阳还五汤可有效降低血糖水平，减轻胰岛素抵抗。张氏等[14]应用网络药理学研究补阳还五汤对周围神经病变(DPN)的分子机制，通过筛选获得补阳还五汤治疗DPN的关键靶点124个，其中槲皮素、黄芩素等12个成分具有潜在抗DPN活性，并可能作用于丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)等靶点，通过AGE-RAGE信号通路、TNF信号通路、低氧诱导因子(HIF-1)信号通路治疗DPN，表明补阳还五汤多成分、多靶点、多途径发挥治疗作用。

2.3 补阳还五汤可调节血脂 血脂符合中医对“膏粱”“脂膏”的论述，膏脂由水谷精微所化，可构成肌体的营养成分，随气血运行周身以行荣养之功，若其运行失常则病变乃生，此即《医镜》云：“消瘅，扑击，偏枯萎厥，气逆喘满，肥贵人之膏粱之病。”高脂血症属本虚标实之证，以气、血、阴、阳亏虚为本，瘀血、痰浊为标[15]，应用补阳还五汤治疗可起到补气血之亏损，化瘀行血之功效，此乃方中大量黄芪长于补气，川芎、赤芍、桃仁、红花善于活血行血，当归活血补血，地龙走窜周身之功用。姬氏等[16]对补阳还五汤治疗高脂血症的机制进行了网络药理学的探讨，共得到补阳还五汤潜在活性成分107个，药物靶点487个，证明补阳还五汤治疗高脂血症的作用机制可能与CREBBP、TP53和PPARA等靶点及脂肪细胞因子、FoxO、TNF、HIF-1、PI3K-Akt信号通路有关。张氏等[17]建造大鼠高脂血症模型探讨补阳还五汤对脂质代谢及肝组织的影响，结果显示补阳还五汤组大鼠TG、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA-R)含量以及谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)含量均显著降低，肝酯酶(HL)、微粒体三酰甘油转运蛋白(MTP)含量显著升高，病理切片显示补阳还五汤高剂量组大鼠肝细胞较空白对照组几乎无异常变化，表明补阳还五汤对高脂血症模型大鼠的降脂作用显著，该方可能通过调控脂质代谢相关酶及转运蛋白的表达而调节脂质的吸收、转运、代谢发挥调节血脂作用。师氏等[18]对补阳还五汤治疗高脂血症的疗效和安全性做了系统评价，并得出结论：补阳还五汤治疗高脂血症疗效较好，对TC、TG、LDL-C的改善有效，对TC的改善较为明显，与他汀类药物比较，对TC、LDL-C改善较明显。

3 补阳还五汤抗IS的机制

3.1 AS是IS重要的病理基础 中医认为脉者是为“血府”，具有“壅遏营气，令无所避”的功能，脉道完好和通畅可保证血液正常运行。AS时形成的斑块、脱落的栓子可导致血管腔的狭窄甚至于闭塞，使气血难以运达脑动脉的相应供血区域，最终造成局部脑组织的缺血、缺氧状态发生IS。高血压、糖尿病、高脂血症不仅造成对血管内壁的冲击损伤，而且导致血液成分的改变、血流动力学的异常，促使和强化AS发生发展。

3.1.1 高血压造成的AS是导致IS的主要原因：高血压对血管壁的较强机械压力可以损伤血管内皮细胞，脂蛋白过多渗入内膜，血小板和单核细胞黏附于内膜，中膜的平滑肌细胞进入内膜，最终导致AS的发生及进展。严重的颈AS致使血管管腔狭窄，变化的血流动力学可以使斑块破裂、脱落，最终形成的微栓子阻塞脑供血动脉，发生IS[19]。

3.1.2 糖尿病造成的血管病变可同时累及脑部大血管及数量众多的支、段的微血管：由于肌体长期处于血糖升高的状态下，紊乱的糖脂代谢促使蛋白质过度糖基化，沉积在血管内壁的糖基化终产物可损伤内皮细胞，导致动脉基底膜增厚，管壁脂质透明样变，最终发生动脉粥样硬化。AS在糖尿病的作用下继续进展、强化，血栓形成，斑块不稳定性增加，微栓子脱落等造成脑微小血管堵塞，促使脑梗死发生。

3.1.3 脂质代谢紊乱在AS病理进程中发挥重要作用：LDL-C与脑梗死的发病呈正相关，其可渗入动脉壁积聚于内膜下最终参与粥样斑块的形成过程，TG的增高可以进一步促进LDL-C在血管内壁的沉积。此外，异常的血脂可导致血液黏稠度的增加，循环阻力增大，血流速度减慢[20]，促进IS的发病。

3.2 补阳还五汤抗AS防治IS的机制 气虚血瘀是AS的重要证型，补阳还五汤补益人体之气作为血行之动力，活血化瘀以除血行之阻碍，血液运行顺畅，通行络脉可辅助脑之神机清明发挥防治脑梗死之功，现代研究证明补阳还五汤具有多机制、多途径抗AS的作用。

3.2.1 补阳还五汤抗血管内皮细胞损伤：内皮细胞是位于血液和血管平滑肌之间的屏障性结构，具有半通透性，可以分泌扩血管和缩血管物质并维持二者的平衡。高血压的机械性刺激、高胆固醇血症、LDL-C等可使内皮细胞结构损伤和分泌功能异常，是AS发生的重要机制之一。刘氏等[21]对补阳还五汤抗脐静脉内皮细胞(HUVEC)损伤的作用和机制进行探讨，结果发现与模型组相比，应用补阳还五汤含药血清处理过的HUVEC细胞单层跨膜电阻值(TEER)显著上升，磷酸化P38MAPK、Pho-ERK1/2蛋白相对表达量显著下降，显示补阳还五汤可通过P38MAPK、Pho-ERK1/2信号通路对内皮细胞进行调节，使细胞骨架的变化减小，血管壁的通透性降低，起到拮抗内皮细胞损伤的作用。当血管内皮细胞损伤时，其细胞膜表面的细胞间黏附分子(ICAM-1)表达量急剧增加，早期可促进斑块的形成，后期与斑块的稳定性密切相关，有学者对补阳还五汤是否通过抑制ICAM-1表达从而发挥抗AS作用进行探讨，结果发现补阳还五汤可明显抑制ICAM-1，显著改善大鼠AS水平[22]。

3.2.2 补阳还五汤抑制平滑肌细胞增殖：平滑肌细胞的增殖和迁移是AS形成的原因之一，组织因子(TF)的高表达对平滑肌细胞的增殖和迁移起促进作用。张氏等[23]则研究发现补阳还五汤通过Rho/Rho激酶(ROCK)信号通路途径降低TF、基质金属蛋白酶2(MMP-2)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)的mRNA表达，抑制平滑肌细胞的增殖发挥保护作用。

3.2.3 补阳还五汤具有调节血脂、抗炎作用：血浆增多的胆固醇和胆固醇酯尤其是LDL-C可沉积于血管内膜，影响血管内皮功能。正常状态下，内皮可释放一氧化氮(NO)使血小板聚集、单核细胞黏附和平滑肌细胞增殖减少，高脂血症时内皮细胞功能发生障碍会减少NO分泌。有研究者[24]利用AS家兔模型发现，补阳还五汤降低血TC、TG水平，明显降低LDL-C水平，显著升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，提高NO以及内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平，使TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症指标下降，主动脉斑块百分比显著降低。表明补阳还五汤具备降血脂、调节eNOS活性促NO释放、减少炎症因子释放从而抗AS的作用。

此外，补阳还五汤还可从改善血流动力学、抗血栓、抗脂质过氧化等机制发挥抗AS的作用。

4 展望

IS属于急危重症，临床患者可见猝然昏倒，意识丧失，口角歪斜，流涎，语言、运动、感觉等功能障碍，严重者在急性期患者可发生昏迷甚至于死亡，大量的患者留有程度不等的神经功能障碍表现。因此及早对脑卒中发病的相关危险因素进行有效的、积极的干预可以降低本病的发病率，减轻患者病情。高血压、糖尿病、血脂异常是脑卒中发病的重要相关因素，且在人群中患病率居高不下。补阳还五汤为清代名医王清任所创立的用于治疗中风后遗症的经典方剂，现代基础研究表明补阳还五汤具有改善血液流变学、保护血管内皮细胞损伤、抑制炎症相关因子释放、抗血栓、清除自由基等作用，可拮抗AS发生；因此补阳还五汤不仅对高血压、糖尿病、血脂异常等脑梗死危险诱因进行直接调控，还可以对三者导致脑卒中的共同病理基础即AS从多方面发挥治疗作用。对于IS进行一级预防不仅是中医学“上医治未病”观念的体现和应用，而且对于扩展补阳还五汤的应用范围具有一定的参考意义。但是中药复方的组成机理复杂，不是简单的一类治疗药物的堆积，而是在严格君臣佐使的配伍理论指导下，既最大程度发挥药物治疗作用，同时又避免其副作用的组方过程，并且每味中药的成分并不单一。因此基于中药成分和复方的复杂性，作用靶点的多样性，作用机制的多向性，也提示我们要加大研究的深度，扩大对临床患者研究的广度，以便更加明确补阳还五汤的作用机制，为患者造福。