张丽娜，马兰，魏学礼

（江苏省无锡市中医医院，江苏 无锡 214071）

0 引言

成人原发免疫性血小板减少症（ITP）在以往临床中，主要指特发性血小板减少性紫癜，但是在后续的研究中发现，其病因不明，因此又被更名为ITP。这一疾病作为获得性自身免疫性出血性疾病，通常在成年人中发病率较高，尤其在老年人群众发病率最高，且育龄期女性相较于同期男性而言，更容易患有此病。尤其随着近年来我国老龄化进程加剧，此病在我国也在逐年攀升，在在发病时，症状表现多为皮肤和黏膜性出血，严重时甚至会出现颅内出血以及致命性的内脏出血。一般情况下，此类患者的血小板越少，出血量越严重；不过有较少患者可能存在血小板极少的现象，仍然无出血现象，或者出血仅为轻度；当然除了以上较为明显的出血症状，可以作为评判ITP的条件外，还可以对血栓形成倾向进行评估，或观察患者是否合并乏力等症状，这两大特征也是ITP患者较为常见的临床表现。艾曲泊帕属于一种促血小板生成剂，自2008年批准上市以来，在慢性ITP患者中应用效果良好。艾曲泊帕作为一种促血小板生成素受体激动剂，可以通过激活JAK2/STAT-3，-5信号传导通路，促使人体内的血小板形成，且不会造成血小板功能受损。在国内外大量的研究中也明确指出，艾曲泊帕用于ITP治疗时，具有极佳效果，主要用于静脉输入、免疫球蛋白、脾切除等治疗无效者。本文为了进一步探索艾曲泊帕在ITP患者中的治疗价值，对此药的疗效展开进一步分析，以下为结果报告。

1 资料与方法

1.1 一般资料。2018年1月至2021年8月，回顾性分析江苏省无锡市中医医院30例ITP患者，其中男14例，女16例，年龄25～89岁，平均（51.54±2.68）岁。

1.2 方法。患者入组后选择艾曲泊帕治疗，药物由某某公司提供，国药准字号为，在初始用药时，剂量调整为25 mg/d，口服给药，在服用期间定期检查患者CBC，据此来对患者药物使用的剂量加以调整，同时也需要结合患者症状变化来调整给药的频率。

2 结果

经过为期6周的治疗，外周血小板计数平均值显著上升，为73.3（11～369）×109/L；中位血小板计数48×109/L。在治疗期间，至少一次血小板计数≥50×109/L，第一次血小板计数≥50×109/L中位数的时间为第三周，中位数持续时间35周，且患者的性别、年龄、外周血小板计数对有效率无明显影响。另外，受试者治疗前后脉搏、呼吸、血压均无明显变化，治疗期间未出现异常反应，用药安全性良好。

3 讨论

目前艾曲泊帕作为ITP治疗中的二线用药，而且在大量的临床试验和药动力学研究中也进一步证明了此药物的安全性和有效性。在《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》中指出，针对成人ITP患者，每日给予的剂量为25 mg/d，最大剂量为75 mg/d，其药物的暴露量呈剂量依赖性增加[1]。就当前我国来看，尚未批准此药物在12岁以下的儿童中使用，部分肝肾功能不全者，由于其药物转化过程相对较慢，容易使血药浓度过高，也表现出较大的药动力学差异，很多患者在用药后，容易出现出血等并发症；另外也有学者在种族差异研究中指出，亚裔患者由于上述代谢酶存在差异，影响药动学过程，在使用时可以适当的对剂量予以削减[2]。不过如何根据不同患者药动学参数在剂量范围内进行调整，以发挥最佳疗效，降低药物不良反应发生，在后续仍然需要进一步深入研究。在本文讨论中，主要针对艾曲泊帕在成人ITP患者中的治疗效果进行研究分析，以期优化临床药物治疗方案，为后续临床中能够精准用药提供参考和建议。除此之外，艾曲泊帕的研究还在不断深入，例如近年来此药物也被应用于非小细胞癌、干细胞移植等领域的治疗，所以整体来看，艾曲泊帕的应用面积日益广泛，所以便更需要对此药物加强深入研究，为患者合理使用艾曲泊帕提供有效建议和参考。

另外，也有学者研究艾曲泊帕在特殊人群中的临床药理学效果，与其他人群相比，亚裔人群在使用艾曲泊帕后药物暴露量明显更高。闫朝奇等[3]针对患者应用艾曲泊帕的研究中指出，东亚受试者的CL/F相较于白人受试者大约低于52%。另外也有一项研究指出，基于上述药动学特点，在日本患者应用艾曲波帕时，初始给药剂量应当减半。杨洁等[4]对中国ITP患者在选择艾曲泊帕药动学研究时发现，在应用50 mg艾曲泊帕，AUC0-T相较于非亚裔患者大约高25%。刘莉等[5]对给药剂量25 mg的中国ITP患者进行安全评价，结果发现实验组的出血发生率远低于对照组，所以在中国患有ITP患者，每天应服用的艾曲泊帕剂量应当控制在25 mg，这样便能有效降低血小板计数升高，同时也能降低出血发生率。考虑到艾曲泊帕的药动学特点与种族差异存在一定联系，具体原因可能是由于不同人群中的药物代谢性差异，也可能与不同群体间基因的多态性和等位因素频率差异有关。尤其在亚裔人群中，酶活性更低。所以对于不同患者，尤其在亚裔患者的治疗中，是否需要进行基因检测的辅助手段来确定给药剂量，这在后续临床中仍然需要进行深入研究，也是后续临床实践中不得不深入考虑的问题。除了种族差异外，当然也和饮食习惯有关，例如在空腹服用艾曲帕泊，相较于饮食高脂、高钙食物后服药的患者，其暴露量大约降低了59%。

ITP作为一种由血小板减少引起的疾病，出血是此病常见特征，而且患者通常因为外周血板明显下降，所以骨髓内的巨核细胞明显上升，脾脏未出现显著的增大，也无明确的致病因素，包括外源性及激发性为特征的免疫性疾病[6]。由于当前在临床中对于该病的发病机制研究尚不明确，在大量学者的研究中普遍认为，诱发该病的因素有两大类：首先是由于患者体液和部分血小板被破坏。在研究时发现，有很大一部分ITP患者在检测时，明确发现其血小板被IgG型自身抗体，识别靶点为血小板表面糖蛋白，主要以GPIIb/IIIa和/或GPIb/X为主[7]。不妨碍ITP患者在患病期间所表现出的临床症状。较为轻微。甚至还有部分患者在患病期间未出现任何疾病体征。但是血小板技术却在显著下降。当下降至一定水平后，便会增加大出血的可能性。由此可见。针对ITP患者在首次治疗时，应当选择何种治疗方式便显得极其重要；甚至有部分学者提出疑问。针对ITP患者在初次治疗时，是否需要治疗也应当进一步展开深入讨论。一般在治疗方案的选择上，制定方案需要结合多种因素，因为治疗的目的应当立足于防止严重出血发生，但是对于ITP患者而言，不同患者的个体差异明显，所以出血时的风险很难评估。且在长期治疗过程中，由于大量使用药物，相较于ITP所诱发的严重出血，长期用药可能引起的诸多并发症和不良反应，也是需要重视的一项研究课题。近年来，在广大学者中也得到一致认可。一般而言，在临床中得出患者的ITP ＜30×109时，那么可以推测他们出现出血而致使死亡的风险增加，所以将这一数值为区间阈值来划分患者是否需要接受血小板治疗的必要性，而这一划分也具有较高的科学性。

就当前来看，由于这个方法难以对ITP的自然病程治疗期间容易出现诸多致死性并发症，这与出血诱发的致死率基本相当，所以针对ITP患者在治疗时，对于方案的选择应当避免过度治疗，同时治疗结局应当强调对患者生活质量的提升。在当前最新的国内学者研究中普遍发现，存在出血症状的ITP患者无论血小板计数高低均，应该选择积极的治疗方式，例如对于血小板计数大于30×109/L且无出血症状者，由于发生出血的风险性较小，为了避免过度治疗，为患者带来严重的药物不良反应，可以进行适当的随访和观察再来选择如何选择治疗方式。肾上腺糖、皮质激素仍然是目前ITP患者的最重要治疗药物，例如泼尼松在ITP治疗中效果显著，其总有效率大约在70%～80%，当然部分患者在选择泼尼松治疗时无明显效果；往往在持续治疗4周后，如果患者的血小板计数仍然无明显变化，则说明泼尼松治疗无效，此时医师应当立即停止给药。甲泼尼龙总有效率大约在85%～89%，然而具体的研究结果仍然需要后续大量研究证实[8]。近年来也有学者指出，选择大剂量地塞米松冲击疗法可以作为成人ITP的一项重要治疗方式，这一治疗方式的特点在于疗效显著，起效快，而且不容易发现药物副作用，在用药时一般选择为口服给药。尤其在国内外大量学者的研究中均指出，大剂量地塞米松能够抑制T细胞 GATA-3和RORYt的表达，纠正T细胞亚群异常。具有较高的治疗有效率。

成人ITP目前在治疗中也有二线治疗方式，例如脾切除、利妥昔单抗、环孢素A等。在选择脾切除术时，难以治愈ITP，然而这一措施能够有效清除血小板损伤的主要场所，因此在成人慢性ITP患者中具有极佳的治疗效果；部分患者选择激素治疗失败后，一般可选择脾切除，不过手术治疗时，必须再次评估患者身体状况，其目的为降低并发症发生，防止患者出现生命风险。利妥昔单可与B淋巴细胞结合，从而会对其清除，且会抵抗抗血小板抗体形成[9-10]。ITP患者选择硫唑嘌呤治疗时，剂量选择为100～150 mg/d，每日口服2～3次，在具体用药时，监测患者白细胞计数，从而对剂量加以调整，需注意的是，此类药物用药后存在不良反应。环胞素A可以降低血小板自身抗体产生，使之破坏下降。但是这一药物在用药时可能出现较多不良反应，如肝损伤等，所以用药期间合理加强不良反应的监测十分重要[11]。

在本文研究中，治疗前外周血小板数为1～52×109/L，经过为期6周的治疗，外周血小板计数平均值显著上升，为73.3（11～369）×109/L；中位血小板计数48×109/L。另外，受试者治疗前后脉搏、呼吸、血压均无明显变化，治疗期间未出现异常反应，用药安全性良好。具体分析为：艾曲泊帕属于非肽类小分子受体激动剂，用药后可促进血小板生成，在用药后可以激活JAK/STAT信号通路，能够有效促进巨核细胞增殖和分化，优化血小板功能，使之释放于外周循环，减少交叉反应的产生，也会降低血小板减少的可能性。从药理学分析，艾曲泊帕用药后常见不良反应为乏力、恶心、呕吐的情况相关，在本次研究中无血栓形成以及骨髓网硬蛋白增加等严重并发症[12]。但是在其他学者的研究中指出，在选择艾曲波帕后，因血栓形成的风险还可能使患者出现骨髓纤维化，患者须做好提前预防。

综上所述，艾曲帕泊具有临床效果显著，不良反应发生率低特性。在大量研究中，艾曲帕泊已成为治疗ITP的常用药物，但是在后续为了进一步研究艾曲帕泊在ITP治疗中的价值，必须进行大量的、多中心的临床对照研究实验，以此来证明其应用价值。