钟 巧，符 英，蔡晓玉，常 越

(成都市第三人民医院；西南交通大学附属医院，四川 成都 610031)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmo- nary disease，COPD)是常见的呼吸疾病，临床以不可逆气流受阻为特征；肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是以限制性通气损害、弥散功能障碍为主的肺疾病，其病理改变主要为肺泡腔、肺间质结构破坏及细胞外基质异常沉淀[1].近年来有研究[2]发现：PF是COPD发展的病理结局，COPD合并PF加剧了患者肺功能恶化，其诊疗难度较单一病证大.当前临床对于COPD合并PF并无特效治疗方式，一般以对症支持治疗、呼吸功能锻炼、抗感染、抗氧化、抗纤维化等为主，目的在于控制患者症状、改善肺功能、延缓病情进展[3].消坦立具有较强的黏液溶解作用，用于治疗特发性肺纤维化疾病[4].福多司坦属于半胱氨酸衍生物，有调节气道黏液分泌、增强气道黏膜纤毛运动、抑制气道炎性反应等多重作用，目前在COPD、慢性支气管炎、尘肺等多种慢性肺疾病中均有应用[5].本研究将福多司坦与消坦立用于COPD合并PF患者治疗，旨在观察二者对患者肺功能、肺纤维化程度、氧化应激水平及生活质量的影响.

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年6月—2019年6月成都市第三人民医院呼吸与危重症医学科收治的96例COPD合并PF患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组48例；其中，观察组男28例，女20例，年龄40～73岁，平均(64.28±6.84)岁，病程(2.52±1.28)a，BMI(21.68±3.04)kg/m2，34例有吸烟史；对照组男32例，女16例，年龄42～75岁，平均(65.18±8.62)岁，病程(2.44±1.35)a，BMI(21.42±2.61)kg/m2，32例有吸烟史；两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性.

纳入标准：满足COPD诊断标准[6]；符合以下肺纤维化特征[7]：肺功能测定存在混合性通气功能障碍，经HRCT提示肺纹理增多增粗、蜂窝状改变、磨玻璃影、胸膜下线征、网状改变等间质纤维化征象，查体发现肺部Velcro啰音、杵状指(趾)等症状体征；年龄40～75岁，认知正常，遵医行为良好；患者知情同意，且自愿参与研究.

排除标准：合并其他呼吸系统疾病，如尘肺、肺结核、哮喘等，合并恶性肿瘤、肝肾功能不全、心血管疾病、甲亢、糖尿病、凝血功能障碍等其他严重基础疾病；既往肺部手术史；处于COPD急性发作期；对研究药物过敏者.

1.2 方 法

两组患者均有氧疗、呼吸功能锻炼、抗感染、对症治疗(化痰、平喘等)、营养支持、糖皮质激素等基础治疗.观察组给予福多司坦颗粒(正大青春宝药业有限公司生产，国药准字H20080684，规格0.4 g/袋)口服，0.4 g/次，3次/d，餐后服用；对照组给予消坦立(广东百澳药业有限公司，国药准字H20030732，规格0.1 g/袋)口服，0.2 g/次，3次/d，两组均连续治疗6个月.

1.3 观察指标

1.3.1 肺功能

治疗前后应用肺功能检测仪(MSA99，德国)检测患者肺功能，主要指标有第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)及最大呼气峰流速(PEF).

1.3.2 肺纤维化程度

参照临床、影像、生理(CRP)评分系统[8]评价肺纤维化损伤程度，该评分系统包括临床症状(呼吸困难0～20分，咳嗽0～8分，咳痰0～4分，胸痛0～4分，Velcro啰音0～8分，杵状指0～2分，紫绀0～4分，总分50分)、影像表现(HRCT纤维化粗糙程度分级5级，总分0～20分)、生理状态(肺总量0～12分，CO弥散量0～12分，动脉血氧分压0～8分，总分0～32分，超出30分仍以30分计算)3个维度，总分100分，评分越高，表示肺纤维化程度越重.

1.3.3 肺纤维化相关血清指标

治疗前后采集患者空腹静脉血，常规离心后分离血清，检测血清层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)，上述指标均采用酶联免疫吸附试剂盒(武汉博士康生物工程有限公司)检测.

1.3.4 氧化应激指标

治疗前后采集患者空腹静脉血，离心后分离血清，应用试剂盒(上海索宝生物科技有限公司)检测血清丙二醛(MDA)(硫代巴比妥酸法)、超氧化物歧化酶(SOD)(黄嘌呤氧化法)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)(还原型谷胱甘肽消耗法)水平.

1.3.5 生活质量及药物副作用

选择圣乔治呼吸疾病问卷(SGRQ)[9]判断患者生活质量，该问卷涵盖呼吸症状、疾病影响、活动能力三部分共50条目，各条目均有对应权重，各维度最后得分为阳性条目权重之和/总权重×100；采用Excel表格计算加权平均值，评分范围0～100分，得分越高，表示病情越重，生活质量越差；记录两组用药期间药物副作用.

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 肺功能水平

治疗前，两组FEV1、FVC、PEF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组上述指标均较治疗前提高，差异具有统计学意义(P<0.05)，且观察组FEV1、FVC、PEF水平明显较对照组高，差异具有统计学意义(P<0.05).见表1.

表1 治疗前后两组FEV1、FVC、PEF水平Tab.1 Level of FEV1，FVC and PEF between the two groups before and after treatment

2.2 肺纤维化程度

治疗前，两组CRP评分系统各维度评分及总分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CRP评分系统中临床症状、影像表现、生理状态各维度评分及总分均低于治疗前，差异具有统计学意义(P<0.05)，且观察组上述得分均明显较对照组低，差异具有统计学意义(P<0.05).见表2.

表2 治疗前后两组CRP系统评分Tab.2 CRP system score between the two groups before and after treatment

2.3 肺纤维化相关血清指标

治疗前，两组血清LN、HA及PC-III水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清LN、HA及PC-III水平均低于治疗前，差异具有统计学意义(P<0.05)，且观察组上述指标均明显较对照组低，差异具有统计学意义(P<0.05).见表3.

表3 治疗前后两组肺纤维化相关血清指标Tab.3 Pulmonary fibrosis-related serum indicators between the two groups before and after treatment

2.4 氧化应激指标

治疗前，两组血清MDA、SOD及GSH-Px水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清MDA水平均低于治疗前，SOD及GSH-Px水平均高于治疗前，且观察组MDA水平较对照组低，SOD及GSH-Px水平较对照组高，差异均具有统计学意义(P<0.05).见表4.

表4 治疗前后两组氧化应激指标Tab.4 Oxidative stress indicators between the two groups before and after treatment

2.5 生活质量及药物副作用

治疗前，两组SGRQ评分中各维度比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组SGRQ评分中呼吸症状、疾病影响、活动能力各维度评分均低于治疗前，且观察组上述评分均明显较对照组低，差异均具有统计学意义(P<0.05).见表5.

表5 治疗前后两组SGRQ评分Tab.5 SGRQ scores between the two groups before and after treatment

用药期间，观察组出现4例轻微恶心、呕吐反应，无特殊处理可自行缓解;2例肝功能轻度损害(谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高，但均低于3倍参考值上限)；未见持续性肝损害，不影响药物治疗，停药后复查肝功能，可恢复正常;药物副作用发生率为12.50%.对照组出现3例轻微恶心、呕吐反应，不影响药物治疗;1例出现轻微支气管痉挛症状，与药物对呼吸道黏膜刺激有关，经对症处理后得到改善，后期未见反复发生;药物副作用发生率为8.33%.两组药物副作用发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.447，P=0.504).

3 讨 论

目前，COPD合并PF机制并未完全阐明，一般认为COPD患者存在慢性气道炎症，炎症因子可反复介导肺泡细胞损伤及修复，在此过程中，成纤维细胞经受损基底膜移行，可增生转化为肌成纤维细胞，释放大量细胞外基质，进而引起细胞结构重塑、气道壁结构破坏、基底膜增厚、间质增生等病理过程，导致PF发生[10].目前，COPD合并PF治疗的最有效手段是肺移植，但受各种条件限制，肺移植临床实际开展十分有限，药物治疗仍是COPD合并PF主流方式[11].

消坦立为乙酰半胱氨酸颗粒，是一种常用黏液溶解剂，其进入机体后，发生脱乙基作用转化为半胱氨酸，半胱氨酸上活性基团巯基可促使黏蛋白双硫键断裂，进而降低痰黏度，促进痰排出，因此，消坦立对改善咳嗽、咳痰、气促等症状有积极作用[12].而且，半胱氨酸为还原型谷胱甘肽(GSH)前体，口服消坦立后，可促进机体GSH合成，提高肺组织GSH水平，有助于增强肺组织清除自由基及抗氧化能力，从而保护肺组织[13].有研究[14]显示：GSH还能通过阻断机体核因子-κB通路来抑制炎症反应，故有利于缓解炎症因子介导的肺组织损伤.还有报道[15]显示:乙酰半胱氨酸可通过抑制cyclin E表达对人肺胶原合成、成纤维细胞增殖产生抑制作用，还能通过抑制基质金属蛋白酶、蛋白转化生长因子-β等表达减少肺细胞外基质沉淀，抑制气道重塑，对改善患者肺功能及肺纤维化进程有积极作用.福多司坦为L-半胱氨酸衍生物，是一种新型祛痰药，除了有黏液溶解作用，还可通过调节气道黏液分泌、抑制呼吸道上皮杯状细胞增生、增加气道黏膜纤毛运动作用来发挥较强的痰液去除作用[16].李元芹等[17]报道显示:福多司坦可有效降低COPD患者血清白介素-8(IL-8)、白介素-17(IL-17)等炎性介质，改善丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等氧化应激指标，改善患者症状、增强肺功能.还有文献[18]显示：福多司坦能提高组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，改善COPD患者糖皮质激素敏感性，还能增加抗菌药物向支气管黏膜、上皮组织渗透，提高抗菌药物气道浓度，故联合激素类药物、抗菌药物可提高抗感染效果.

本研究发现：治疗后，观察组肺功能指标FEV1、FVC、PEF水平均优于对照组，说明福多司坦治疗COPD合并PF肺功能的改善情况优于消坦立，与柯耀棋等[19]报道类似.CRP评分系统是临床了解肺纤维化患者病情严重程度的常用工具，包括临床症状、影像表现、生理状态三个方面，其得分越高，提示患者肺纤维化损伤程度越高[20].本研究结果显示：观察组治疗后CRP评分系统中临床症状、影像表现、生理状态各维度评分改善优于对照组，提示福多司坦在改善肺纤维化程度方面优于消坦立.LN是细胞外基质非胶原成分，在细胞外、细胞、间质成分中具有黏附作用，其水平增加可介导炎性细胞积聚基底膜，损伤肺组织，与PF发生关系密切；HA是肺间质中糖胺多糖(GAG)的主要成分，可促进原始胶原纤维缩聚，主要由肺间质细胞、成纤维细胞合成；PC-III是肺内5种胶原成分之一.有报道[21]显示:在肺纤维化进程中，LN、HA与PC-III合成呈平行关系，可作为判断肺纤维化严重程度的可靠指标.本研究显示：治疗后，观察组血清LN、HA及PC-III水平低于对照组，进一步提示福多司坦延缓肺纤维化效果优于消坦立.气道长期慢性炎症损伤及肺纤维化进程与机体氧化/抗氧化失衡关系密切[22]，福多司坦与消坦立已被证实均有明显的抗氧化作用.但本研究显示：观察组治疗后MDA水平较对照组低，而SOD及GSH-Px水平较对照组高，提示福多司坦抗氧化应激作用较消坦立更强，这可能是福多司坦应用效果更好的机制之一.本研究还发现：治疗后，观察组SGRQ评分中呼吸症状、疾病影响、活动能力各维度评分均低于对照组，说明福多司坦能更好改善COPD合并PF患者的生活质量.本研究两组患者治疗期间均未发生严重影响治疗的药物副作用，提示福多司坦与消坦立治疗COPD合并PF安全性较好.

本研究通过对比福多司坦与消坦立在COPD合并PF中的治疗效果，发现福多司坦在改善患者肺功能、抗肺纤维化程度、减轻氧化应激、提高患者生活质量方面作用更明显，其作用机制可能与福多司坦具有更全面的促进痰液清除机制及抗氧化应激作用等有关.