王华梦，舒 健，兰莲君，许露露

(西南医科大学附属医院放射科，四川 泸州 646000)

近年来，慢性肾脏病(chronic kidney disease， CKD)发病率逐年上升，已成为我国严重公共卫生问题之一[1]。早期诊断及监测病情进展有助于改善CKD患者预后[1]。血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent， BOLD)成像无需对比剂增强，被认为是目前无创评估肾脏氧合状态的唯一方法[2-3]。本研究采用Meta分析BOLD成像评估CKD肾功能的价值，探讨R2*值在CKD分期中的作用。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索PubMed、Cochrane Library、中国知网、万方医学网和维普数据库1999年1月—2019年9月采用BOLD成像进行CKD分期的中、英文文献。英文检索词为blood oxygenation level dependent、BOLD、magnetic resonance imaging、MRI、chronic kidney disease、CKD；中文检索词为血氧水平依赖磁共振成像、磁共振及慢性肾脏病。由2名医师独立筛选文献，如有争议经协商达成一致。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①研究对象为CKD患者(CKD组)和健康志愿者(对照组)；②参考肾脏疾病预后倡议指南[4]标准进行CKD分期，以估计肾小球滤过率(estimate glomerular filtration rate， eGFR)≥90 ml/(min·1.73 m2)为1期， 60 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<90 ml/(min·1.73 m2)为2期， 30 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)为3期，15 ml/(min·1.73 m2)≤eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)为4期， eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)为5期；③ 可提取肾脏皮、髓质R2*值的平均数及标准差。排除标准：①综述、个案报道、评述、会议报道及文摘等类型或病例数<10；②研究对象为动物；③重复发表文献。

1.3 文献质量评价及资料提取 由2名影像科医师根据试验质量评价标准2(quality assessment of diagnostic studies 2， QUADAS-2)[5]评价文献质量，按“是”(低度偏倚或适用性好)、“否”(高度偏倚或适用性差)、“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)对入选文献的每个条目进行判断，意见不一时经协商达成一致。

1.4 数据整理 将1、2期CKD合并为轻度亚组，3～5期为中重度亚组。采用下列公式计算R2*值的集合平均数(M)和标准差(SD)[6]，以合并不同临床分期CKD患者R2*值：

(1)

(2)

N1、M1、SD1和N2、M2、SD2分别为合并前各级别样本量、平均数及标准差，合并3个级别时，先合并2个，再与第3个进行合并。

1.5 统计学分析 采用Stata 12.0统计分析软件，以Cochrane-Q检验和I2值评估研究间异质性，P<0.1表示研究间存在异质性：I2≤25%时表示研究结果异质性较小，以固定效应模型合并；I2值>25%表示研究结果存在中到高度异质性，采用随机效应模型进行合并。分别于肾皮、髓质设ROI，测量R2*值，并对各组间R2*值差异进行Meta分析；纳入分析数据为计量资料时，以±s表示，计算加权均数差(weighted mean differences， WMD)及其95%CI。行敏感性分析，逐一剔除每篇文献后重新进行合并分析，评估研究结果稳定性。采用Egger检验评估纳入文献之间是否存在发表偏倚，P<0.05提示存在明显发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及质量评价 初步纳入234篇文献，通过阅读题目、摘要及全文逐篇筛选(图1)，最终纳入6篇文献[7-12]，中、英文各3篇，其基本特征见表1，包括CKD组190例、对照组88名，共278人。所有质量均较好(图2)。

图1 文献筛选流程

图2 纳入文献质量评价 A.纳入文献逐条评价结果； B.纳入文献总体质量评价

表1 纳入文献基本特征

2.2 Meta分析 纳入研究中，轻度亚组1例左肾存在严重伪影[9]，其余肾脏扫描结果符合要求。PEI等[10]仅报道了轻度亚组和对照组肾皮、髓质的R2*值，其余纳入文献[7-9，11-12]均报道了轻度亚组、中重度亚组和对照组肾皮、髓质R2*值，见表2、3。比较各组肾皮、髓质R2*值，CKD组肾皮质R2*(cortex R2*， CR2*)明显高于对照组，WMD=1.69[95%CI(0.34，3.03)，P=0.01；I2=97.7%，P<0.05)]；其肾髓质R2*(medulla R2*， MR2*)与对照组比较差异无统计学意义，WMD=-1.09[95%CI(-5.37，3.20)，P=0.62；I2=98.9%，P<0.05)]。CKD组中，轻度亚组CR2*值明显高于对照组，WMD=1.36[95%CI(0.35，2.37)，P=0.01；I2=95.6%，P<0.05)](图3A)，其MR2*值与对照组比较差异无统计学意义，WMD=-0.06[95%CI(-3.44，3.32)，P=0.97；I2=98.0%，P<0.05)](图3B)；中重度亚组CR2*值与轻度亚组比较差异无统计学意义，WMD=0.72[95%CI(-0.35，1.78)，P=0.19；I2=92.7%，P<0.05)](图3C)；轻度亚组MR2*值明显高于中重度亚组，WMD=-2.31[95%CI(-4.40，-0.21)，P=0.03；I2=92.3%，P<0.05)](图3D)。

图3 R2*值用于CKD分期的森林图 A.轻度亚组与对照组CR2*值比较森林图； B.轻度亚组与对照组MR2*值比较森林图； C.中重度亚组与轻度亚组CR2*值比较森林图； D.中重度亚组与轻度亚组MR2*值比较森林

表2 轻度CKD亚组与对照组相关参数

表3 CKD组内轻度与中重度亚组相关参数

2.3 敏感性及发表偏倚 对CR2*值、MR2*值的敏感性分析结果显示，各汇总CR2*值、MR2*值的WMD值均在总合并效应95%CI范围内，提示纳入研究并合并后结果稳定性好。Egger试验结果显示纳入研究间无发表偏倚，轻度CKD亚组与对照组间CR2*值比较P=0.75，MR2*值比较P=0.76；CKD组内轻度与中重度亚组间CR2*值比较P=0.12，MR2*值比较P=0.85，差异均无统计学意义。

3 讨论

肾脏早期损伤时，常用实验室指标如血清肌酐浓度、eGFR等往往尚无异常。低氧是CKD发病与进展的重要因素[13]。BOLD成像利用脱氧血红蛋白的顺磁性评估肾脏缺氧程度，局部组织脱氧血红蛋白水平越高，R2*值越高[14-15]。国内外研究[7，12]表明，肾脏皮、髓质R2*值在CKD患者与健康人群间以及不同分期CKD患者间均有差异，但样本量较小，且结果不完全一致。

本研究采用Meta分析评价R2*值对CKD分期的价值，结果显示CKD组与对照组CR2*值存在明显差异，而2组MR2*值差异无统计学意义；CKD组内轻度亚组与对照组CR2*值、轻度与中重度亚组MR2*值均有明显差异，提示根据CR2*值可鉴别正常人与轻度CKD患者，MR2*值可区分CKD中重度与轻度患者。NANGAKU[15]提出CKD患者肾皮质毛细血管变窄，血浆蛋白及细胞外胶原沉积进一步导致毛细血管闭塞，血流量减低，肾皮质含氧量减低，CR2*值随之增高。本研究中，CKD组内轻度亚组与中重度亚组间CR2*值差异无统计学意义，原因可能在于随CKD病情进展，缺氧可进一步导致慢性肾间质性病变，而皮质间质仅占皮质体积的11.7%，对肾皮质氧代谢的影响不明显[16]。KHATIR等[17]发现中重度CKD患者肾小球滤过率(glomerular filtration rate， GFR)明显降低，肾髓质近端小管钠离子重吸收随之减少，肾小管不同程度萎缩，导致钠泵功能下降及氧消耗减低，以缓解肾髓质缺氧，此时肾髓质缺氧程度反而减轻，MR2*值降低。本研究发现CKD组轻度亚组部分患者的GFR相近正常[4]，根据球管反馈机制， GFR相近时，肾小管对原尿的重吸收相近，髓质氧耗量相近。本研究显示，MR2*值从对照组至中重度CKD患者逐渐减低，但轻度CKD亚组与对照组间MR2*值差异无统计学意义。

本研究纳入6篇文献均为低风险，研究结果可信度高。CKD轻度亚组与对照组、CKD轻度与中重度亚组间CR2*值、MR2*值存在异质性，可能源于纳入文献的基础特征，如设备类型、计算eGFR公式等；但受样本量限制，不适合用Meta-回归方法评估异质性。信噪比(signal to noise ratio， SNR)是影响BOLD成像主要的因素，高磁场强度可提高SNR，缩短T2*值，进而导致R2*值增加[18-19]。CKD分期的主要依据为eGFR，采用不同公式计算eGFR也可导致异质性。Egger检验结果表明纳入文献的研究结果可信度较高。

本研究的局限性：①无法排除发表性偏倚的可能；②未纳入中英文以外的其他语种文献。

综上所述，BOLD成像可用于评价CKD患者肾功能及分期。