李永 张天明 邱锷 张家亮 赵景武 刘浩成 徐勇 孙博文 刘红刚 康军

颅内真菌感染系各种致病性真菌侵入颅内引起的特异性感染，临床较为少见。来自鼻⁃鼻窦的真菌感染侵犯前颅底或中颅底并蔓延至颅内，形成真菌性脑膜炎、真菌性肉芽肿（IFG）或真菌性脑脓肿等是感染的主要途径之一［1⁃4］。近年随着抗生素、激素和免疫抑制剂的应用，糖尿病及恶性肿瘤放化疗病例日益增多，使侵袭性真菌性鼻⁃鼻窦炎和与此相关 的 颅 内 真 菌 感 染 发 病 率 呈 明 显 上 升 趋 势［1⁃2，5⁃7］。由于颅内真菌感染的临床和影像学表现缺乏特异性，使其误诊 率 和 病死率较高［1，5，8⁃9］，本文对首都医科大学附属北京同仁医院神经外科近10 年来诊断并治疗的15 例鼻⁃鼻窦来源颅内真菌感染患者的临床资料进行回顾，并通过对其临床表现、影像学特点和手术治疗情况总结，以为提高该病的诊断与治疗水平提供参考。

临床资料

一、病例选择

1.纳入与排除标准 （1）经手术获得的颅内炎性病灶、脑组织或脑脊液真菌菌丝或真菌培养呈阳性［5］。（2）影像学检查或术中证实病变累及前颅底或中颅底并与鼻窦和鼻腔相通。（3）影像学检查或手术证实真菌性鼻窦炎侵犯颅内或伴颅内真菌感染。（4）排除开放性颅脑创伤、开颅手术等引起的颅内真菌感染，以及耳源性、血源性或隐源性颅内真菌感染。

2.一般资料 选择2004 年11 月至2019 年7 月在我院神经外科住院治疗的鼻⁃鼻窦来源颅内真菌感染患者共15 例，男性11 例，女性4 例；年龄27~67 岁，平均（49.31±10.42）岁；病程2 周至6 个月，中位病程为3.21（1.50，5.00）个月。既往罹患高血压5 例、糖尿病2 例、肺结核1 例、肺癌化疗1 例、服用泼尼松3 月余1 例，余5 例无基础疾病。

二、临床特点

1.症状与体征 本组15 例患者入院诊断分别为：颅⁃眶沟通恶性肿瘤8 例（腺样囊性癌1 例、转移癌1 例、鳞癌2 例、内翻性乳头状瘤恶变1 例、鼻咽癌1 例，未定性2 例），炎性假瘤2 例、脑脓肿2 例、放射性脑坏死1 例、化脓性脑膜炎2 例。主要表现为头痛（8 例）、单眼视力下降（7 例，3 例无光感、2 例视力<0.1、2 例视力为0.5 和0.4）、上睑下垂和眼动障碍（5 例）、体重下降（>10 kg，2 例），头皮破溃或精神症状（各1 例）；弥漫性真菌性脑膜炎患者可伴有高热昏迷（2 例）。发病原因与鼻⁃鼻窦手术（9 例）或真菌性鼻窦炎（2/9 例）、颅底恶性肿瘤［如鳞癌（1/3 例）或鼻咽癌（1/3 例）］放疗史（3 例），以及前颅底骨折（车祸伤）伴脑脊液漏（1 例）有关（表1）。

2.影像学表现 （1）CT：鼻窦病变分别位于蝶窦（6 例）、筛窦（4 例）、额窦（2 例），以及多组副鼻窦（3 例），受累窦腔呈实性变，其内填充软组织，邻近颅底骨质破坏，可见骨质缺损如视柱骨质吸收（图1）、圆孔周围骨质破坏（图2，3 例），或伴骨质缺损断端及邻近骨质增生硬化（3 例）。（2）MRI：1 例患者因病情严重未行MRI 检查，其余14 例患者均行MRI 平扫和增强扫描。颅内病灶主体分别位于前颅底⁃额叶（4 例）、中颅底⁃颞叶（4 例）、眶尖⁃海绵窦（6 例），增强后病灶均明显强化，其中4 例可见脓肿形成，脓壁呈不规则环形强化，周围脑组织明显水肿（图2）；6 例结节状病灶中心呈T1WI 偏低信号；5 例病灶周围脑组织呈絮状强化；2 例病灶内呈多发微小囊性改变（图3，表1）。

三、治疗与转归

1.颅内病灶外科手术 本组15 例患者中有8 例采取经颅入路手术（眉弓切口2 例、冠状切口6 例）、4 例经鼻内镜手术、2 例经颅入路联合经鼻内镜手术（图3a，3b），余1 例外伤致前颅底骨折后真菌感染患者行腰大池引流术。其中，3 例全切除前颅底病变（真菌性肉芽肿2 例、真菌性脑脓肿1 例），7 例近全切除（真菌性肉芽肿5 例、真菌性脑脓肿2 例），4 例部分切除（真菌性肉芽肿2 例、真菌性脑脓肿1 例、弥漫性真菌性脑膜炎1 例）。术中可见脑实质内脓肿形成，脓液黏稠、呈黄白色，脓壁灰黄、质地偏软（4 例）；颅底肉芽肿质地较韧，伴颅底骨质明显吸收、破坏（9 例），病灶内多发微小脓肿（4/9 例）。8 例术中行冰冻组织病理检查，5 例可见真菌菌丝；4 例术中送检脓液培养，2 例培养阳性（曲霉菌、白色假丝酵母菌）。根据术后组织病理检查和真菌培养结果，分别诊断为颅内真菌性肉芽肿（9 例）、真菌性脑脓肿（4 例）和弥漫性真菌性脑膜炎（2 例，表2）。

表1 15 例颅内真菌感染患者临床及影像学资料Table 1. Clinical and imaging data of 15 patients with intracranial fungal infection

图1 眶尖⁃海绵窦真菌性肉芽肿患者，女性，48 岁，既往体健。鼻窦影像学检查所见 1a 术前冠状位CT 显示，左侧蝶窦外侧壁和视柱骨质吸收（箭头所示） 1b 横断面增强T1WI 显示病灶明显强化，累及海绵窦（箭头所示） 图2 中颅底真菌性脑脓肿患者，女性，48 岁，糖尿病病史2 年。鼻窦影像学检查所见 2a 术前冠状位CT 显示，病变侵犯右侧中颅底和圆孔周围骨质（箭头所示） 2b 冠状位增强T1WI 显示蝶窦病灶，右侧颞叶脓肿形成，呈不均匀环形强化，周围脑组织呈絮状强化（箭头所示）Figure 1 A 48⁃year⁃old female with IFG of the orbital apex and cavernous sinus. Imaging findings of paranasal sinuses Preoperative coronal CT showed the left lateral wall of the sphenoid sinus and the optic strut were destructed (arrow indicates, Panel 1a). Enhanced axial T1WI showed the lesion was obviously enhanced, and involving the left cavernous sinus (arrow indicates, Panel 1b). Figure 2 A 48⁃year⁃old female presented with fungal brain abscess in the middle skull base had 2⁃year history of diabetes mellitus. Preoperative coronal CT showed bone invasion around the right middle skull base and foramen roundus (arrow indicates, Panel 2a). Enhanced coronal T1WI showed the lesion of sphenoid sinus, abscess formation in right temporal lobe, inhomogeneous ring enhancement and flocculent enhancement surrounding brain tissue (arrow indicates, Panel 2b).

2.药物治疗 根据感染程度、病变位置、显微镜下真菌类型或药敏结果，选择单一或不同药理机制的抗真菌药物联合应用，共治疗3~36 个月，中位时间9.10（6.00，10.70） 个月。伏立康唑首日剂量为400 mg/12 h，后200 mg/12 h 静脉滴注（7 例），1~3 个月改为200 mg/12 h 口服；两性霉素B 自5 mg/d，逐渐增至50 mg/d 静脉滴注（4 例）；氟康唑首日800 mg/d，后400 mg/d 静脉滴注（2 例），1 个月后改为200 mg/d口服；两性霉素B 治疗效果欠佳者可联合氟康唑静脉滴注（1 例），2 周后改氟康唑口服；伴真菌性鼻窦炎患者采取氟康唑口服、两性霉素B 鼻腔冲洗联合治疗（1 例，表2）。

图3 前颅底真菌性肉芽肿患者，男性，58 岁，有鼻窦内翻性乳头状瘤手术史。手术前后鼻窦影像学检查、术中以及术后组织病理检查结果 3a 术前冠状位CT 显示，右侧前颅底骨质吸收（箭头所示） 3b 术前冠状位增强T1WI 显示，前颅底病灶明显强化（箭头所示），与周围脑组织界限不清 3c 术前横断面增强T1WI 显示病灶内多发微小脓腔（箭头所示） 3d 术中冠状切口额眶开颅骨窗示意图 3e 术中经鼻内镜辅助额窦开放手术颅底修补示意图（颅底多重修补、鼻窦内填塞碘仿纱条） 3f 术中可见病灶内有少量脓液 3g 术后组织病理检查，显微镜下可见曲霉菌生长 HE 染色 ×40 3h 术后1 年矢状位增强T1WI 显示前颅底病变消失Figure 3 A 48⁃year⁃old male with IFG of the anterior skull base had a history of operation of inverted papilloma of the paranasal sinuses.Preoperative coronal CT showed the right anterior skull base was destructed (arrow indicates, Panel 3a). Preoperative enhanced coronal T1WI showed the lesion of the anterior skull base were clearly enhanced and the boundary between the lesions and brain tissue was unclear(arrow indicates, Panel 3b). Preoperative enhanced axial T1WI showed multiple small purulent cavities in the lesion (arrow indicates, Panel 3c). Schematic diagram of front⁃orbital craniotomy bone flaps with coronal incision (Panel 3d). Schematic diagram of skull base repair after frontal sinus opening assisted by transnasal endoscopy, the defect of skull base was multilayer repaired and nasal sinus was packed with iodoform gauze (Panel 3e). Intraoperative photo showed a small amount of pus in the lesion (Panel 3f). Postoperative pathology indicated aspergillus infection (Panel 3g). HE staining × 40 One year follow⁃up, enhanced sagittal T1WI showed the lesion of the anterior skull base was disappeared (Panel 3h).

3.随访与转归 本组患者随访6 个月至14 年，中位时间为5.40（3.50，7.00）年。其中3 例（前颅底骨折后弥漫性真菌性脑膜炎1 例、颅内真菌性肉芽肿2 例）死于大面积出血性梗死、肺癌全身转移及自动放弃治疗。生存12 例均生活自理，随访期间无一例发生昏迷或偏瘫。15 例中有3 例病变全切除者恢复良好；7 例近全切除者术后经抗真菌药物治疗，复查MRI 显示病灶消失；4 例部分切除患者中2 例为眶尖⁃海绵窦真菌性肉芽肿，术后多次MRI 检查显示病灶缩小但未消失（图4），持续服用抗真菌药物14 和36 个月，可耐受，目前仍在随访中（表2）。

讨 论

颅 内 真 菌 感染以 隐 球 菌［5⁃6］、曲 霉菌［1⁃3，7］、毛 霉菌［4⁃5］、假 丝 酵 母 菌 等 多 见，绝 大 多 数 为 条 件 致 病菌。真菌致颅内感染的类型取决于患者免疫功能，以及侵入体内真菌的种类、数量、毒性等。长期应用激素和免疫抑制剂、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、恶性肿瘤放化疗、糖尿病、结核和老龄化等均是真菌感染的高危因素［5⁃10］。当机体免疫力低下和血脑屏障破坏时，真菌侵犯脑组织，导致脑膜炎、脑炎、血管炎、脑脓肿或肉芽肿等不同病理类型［4⁃5，9］。颅内真菌感染分为弥漫性感染和局灶性感染两种，本组有2 例为弥漫性感染，表现为脑膜炎；13 例为局灶性感染，形成肉芽肿或脑脓肿，主要致病菌为曲霉菌和毛霉菌等。颅内真菌感染的途径主要有以下4 种［5⁃6，10］：（1）直接感染，开放性颅脑创伤或手术污染。（2）血行播散，远隔部位（如体表、呼吸道、消化道等）真菌感染经血行播散至颅内。（3）邻近器官感染，副鼻窦、眼眶、中耳乳突等部位病变的直接蔓延。（4）隐源性，感染途径不明。

真菌性鼻窦炎是头颈部最常见的头颈部深层组织真菌感染性疾病，源自鼻⁃鼻窦的真菌侵犯前颅底和中颅底，为颅内真菌感染的重要途径［1⁃4］。根据真菌是否侵入并在黏膜或骨组织内生长，真菌性鼻窦炎可分为非侵袭性和侵袭性，侵袭性真菌性鼻窦炎包括慢性侵袭性（CIFS）和急性暴发性（AFFS）两种类型，前者通常发生于免疫功能正常的人群，后者则均发生于免疫功能障碍尤其是糖尿病患者［4］。急性暴发性真菌性鼻窦炎发病急骤，进展迅速，临床主要表现为高热、意识障碍、颜面部红肿和颅内压升高等，预后较差，病死率为50%~80%［1，4］。鼻窦真菌感染蔓延至颅内的途径包括［1⁃3］：（1）直接侵蚀前颅底、中颅底骨质和硬脑膜进入颅内。（2）真菌经颅底静脉回流进入海绵窦向颅内播散。（3）真菌侵入眶内，再经眶内血管或视神经管向颅内蔓延。本组15 例患者CT 检查均可见颅底骨质破坏、缺损。

表2 15 例颅内真菌感染患者治疗与转归Table 2. Treatment and outcome of 15 patients with intracranial fungal infection

颅内真菌感染起病隐匿，临床表现无特异性，不同病理类型临床表现各异。弥漫性感染的病理类型主要是弥漫性真菌性脑膜炎和（或）脑炎；局灶性感染的病理类型主要为颅内真菌性肉芽肿或真菌性脑脓肿，真菌性肉芽肿系慢性或亚急性颅内局限性真菌感染性炎症性改变，典型肉芽肿中心区为化脓灶，其内可见大量真菌菌丝、周围大量淋巴细胞、浆细胞浸润，小的肉芽肿内通常无化脓灶［2⁃5，7⁃8］，可见于免疫功能正常的成年人，免疫力低下者仅占1/3［2］。本组有9 例表现为 颅内真 菌性肉 芽肿，1 例有糖尿病史、2 例为恶性肿瘤术后，与文献报道相一致［2］。颅内真菌性肉芽肿的病原菌以曲霉菌最为常见（47.8%~78.8%），毛霉菌相对少见［2⁃3，7⁃8，10］，大多呈慢性或亚急性病程，平均病程为6 个月，发病早期以头痛症状为主，约占所有症状与体征的60%［2］，随着病情进展，累及眶尖⁃海绵窦时即出现视力减退、上睑下垂等，晚期形成脑脓肿、脑水肿时则表现有颅内高压症状。值得注意的是，局灶性感染通常无发热，本组颅内真菌性肉芽肿或真菌性脑脓肿患者均无发热史，但有鼻窦肿瘤手术史、恶性肿瘤放化疗史或体重下降情况，易被误诊为颅底恶性肿瘤、转移癌等；少数颅内真菌感染患者可表现为急性脑血管事件。毛霉菌毒性较强，易侵犯动脉内弹力层、淋巴管和静脉，使动脉闭塞、组织坏死，导致出血性梗死；此外，颅内真菌性动脉瘤破裂还可导致蛛网膜下腔出血［4⁃6］，本组有1 例毛霉菌性肉芽肿病例，术后2 个月死于大面积出血性梗死。

图4 前颅底⁃眶尖真菌性肉芽肿患者，男性，56 岁，高血压病史5 年。手术前后鼻窦影像学检查所见 4a 术前冠状位增强T1WI 显示右侧前颅底⁃眶尖区病变明显强化（箭头所示） 4b术后1 年冠状位增强T1WI 显示右侧前颅底⁃眶尖区病变缩小但未消失（箭头所示）Figure 4 A 56⁃year⁃old male with IFG of the anterior skull base and orbital apex had 5 ⁃ year history of hypertension.Preoperative enhanced coronal T1WI showed the lesion of the anterior skull base and orbital apex were clearly enhanced (arrow indicates, Panel 4a). One year postoperatively, enhanced coronal T1WI showed the lesion was reduced but not disappeared (arrow indicates, Panel 4b).

颅内真菌感染的影像学表现亦缺乏特异性。鼻⁃鼻窦来源颅内真菌性肉芽肿CT 典型表现为受累窦壁骨质膨胀、破坏，严重者可形成缺损，同时伴骨质缺损断端及邻近骨质不同程度增生、硬化，窦腔内填充软组织影，形态多不规则、密度较为均匀。MRI 表现为T1WI 等或低混杂信号，T2WI 信号不确定，与病程有关，早期以高信号为主、晚期因病灶纤维化，以低信号为主，常不均匀，周围可见脑水肿，增强扫描呈结节状明显强化［9⁃11］。慢性侵袭性真菌性鼻窦炎还可沿脑神经侵犯颅底［11］，本组有3 例患者CT 显示圆孔周围骨质破坏，MRI 提示病变沿上颌神经向中颅底蔓延。真菌性脑脓肿的MRI 影像呈不规则、不连续厚壁环状强化，即“开环征”，此为特征性表现［9⁃10］，本组有2 例MRI 可见强化的结节灶内多发微小脓腔形成，提示肉芽肿向脓肿转化；3 例MRI 显示病灶周围脑组织呈絮状强化，提示邻近脑组织炎症性改变，可与临床常见的脑膜瘤、嗅母细胞瘤等颅底肿瘤相鉴别。

手术切除的组织标本观察到或培养出病原菌，仍然是真菌感染确诊的“金标准”，脑脊液真菌培养阳性率较低。以脑脊液真菌抗原检测或真菌分子扩增为重点的新技术为颅内真菌感染的快速诊断和治疗带来了新的希望，但是目前尚未在临床推广应用［5，12］。

由于颅内真菌感染的临床和影像学表现均缺乏特异性，术前明确诊断较为困难，因此对于免疫功能低下的患者，如以疼痛症状发病且影像学检查提示有颅底骨质侵蚀性占位效应，应考虑颅内真菌感染的可能。术前根据病变部位、范围选择适宜的手术入路，本组患者病变均位于前颅底和中颅底，分别选择经颅入路手术（8 例）、经鼻内镜手术（4 例）或经颅入路联合经鼻内镜手术（2 例）。对于颅内真菌感染的诊断，术中冰冻组织病理检查至关重要，应多点取材，显微镜下观察到真菌菌丝即可明确诊断，术后早期应用抗真菌药物，本组有2 例颅内真菌性肉芽肿患者，1 例术中冰冻病理检查未检出真菌菌丝、1 例未送检，术后予激素治疗，待术后组织病理检查明确真菌感染后方施行抗真菌药物治疗。

对于颅内真菌感染的治疗以控制致病危险因素、有效应用抗真菌药物，并积极外科手术切除真菌性肉芽肿或真菌性脑脓肿为原则［1，5］。手术目的为：（1）获取病变组织行病理检查以明确诊断。（2）在手术风险可控的前提下最大限度切除病变，同时降低颅内压，为术后抗真菌治疗创造条件。（3）开放鼻窦，充分引流，清除感染源。（4）眶尖和视神经管减压，以缓解疼痛、挽救视力等。对于术前视力下降严重的患者，术后视力难以恢复，本组有3 例失明患者术后视力并未恢复。由于颅内真菌感染无明确边界，常累及海绵窦、颈内动脉、视神经等重要解剖结构，手术全切除感染灶困难，本组仅3 例病变位于前颅底的患者术中获全切除。还应注意的是，真菌感染侵蚀硬脑膜和颅底骨质，常伴骨质缺损，且与鼻窦相沟通，因此病变切除后须修补颅底缺损，可采用颞肌筋膜、人工硬膜和带蒂额部骨膜瓣进行多重修补，同时经鼻内镜辅助鼻窦开放引流，鼻腔以碘仿纱条支撑并于术后2 周拔除。本组有4 例经颅入路手术患者于术中行颅底多重修补，术后无一例出现脑脊液漏，其中1 例额窦骨化纤维瘤患者术后额窦引流不畅，导致额窦真菌感染并侵入颅内，再次经颅入路联合经鼻内镜手术，充分鼻窦引流后治愈。

颅内真菌感染一经病理明确诊断，不论是否全切除病变，术后均须尽早开始足量、规范化抗真菌治疗，根据病原菌菌种选择相应的抗真菌药物，有条件者还应行药物敏感性试验，并在治疗过程中监测 药 物 代 谢 变 化［6，10，12⁃13］。通 常 脑 曲 霉 病 首 选 伏 立康唑，可经血脑屏障在中枢神经系统达到最佳血药浓度；其次为大剂量两性霉素B 脂质制剂。病变全切除的患者术后应持续服用抗真菌药物3 个月，部分切除患者服药至病变完全消失后1 个月［5，10，13］，本组有2 例部分切除患者，术后长期服用抗真菌药物，1 例已服药36 个月，病变缩小但并未消失，目前仍在随访中。

颅内真菌感染患者大多预后不良，病残率和病死率均较高，延迟诊断和难以控制的感染是死亡的主要原因。手术全切除患者一般预后良好［3］，而就诊时即表现为神经功能恶化、免疫力低下、脑室感染和服用抗真菌药物后肾功能衰竭的患者则预后不良［7］，近年来，颅内真菌性肉芽肿的病死率已从1985 年 的95%降 至15% ~52%［2］。Siddiqui 等［1］报告源自鼻窦的脑曲霉菌病患者总病死率为28%，仅侵犯颅底骨质而脑组织未受累，以及术前应用伊曲康唑的患者预后良好。本组有3 例（3/15）死亡病例，病死率相对较低，考虑与无HIV 感染、无器官移植术后，以及颅内真菌性肉芽肿病例数较多有关。

综上所述，颅内真菌感染术前诊断困难，临床和影像学表现无特异性，主要表现为头痛但无发热史，CT 显示颅底骨质侵蚀、伴缺损，术中冰冻组织病理检查可早期诊断，术后早期、足量、足疗程应用抗真菌药物可提高治疗效果，降低病死率，需进行长期随访。

利益冲突无