张 慧 郭素芹

新乡医学院第二附属医院儿童少年精神科，河南新乡 453002

强迫症（obsessive-compulsive disorder，OCD）影响了1%～3%的人群，其中超过一半患者的OCD 症状出现在儿童少年时期，这些患者中超过40%的个体在成年后仍有OCD 症状[1-2]。目前儿童少年OCD（pediatric OCD，POCD）的临床症状已基本为人所知，但其病理生理机制尚不清楚。影像学研究提示，不同年龄段OCD 患者的脑结构和功能存在异常，这些异常参与了OCD 不同症状维度的形成。随着研究脑结构和功能的神经影像学的发展，与POCD 发生、发展间相关的因素逐渐被发现，这对寻找POCD 的生物学标志具有重要意义。本文就POCD 患者相关脑区在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究方面的发现予以综述，探索POCD 的神经生物学机制。

1 皮质-纹状体-丘脑-皮质（cortico-striato-thalamo-cortical，CSTC）环路

CSTC 环路主要起始于前额叶，其将收集到的信息经纹状体反馈，传递到丘脑，最后返回原皮质区。若CSTC 环路中任一脑区结构或功能存在缺陷，将可能引起强迫行为和/或思维。CSTC 环路中的结构和功能障碍已被证实与POCD 的神经病理学机制有关。

额叶约占大脑半球皮质的1/3，参与记忆、注意力、言语写作等，涉及功能较广泛。额叶功能障碍，尤其是眶额叶的异常，可能与认知缺损有关，可能导致患者出现反复思考和重复行为。多数研究中，大脑结构和功能MRI 结果表明，额叶在POCD 的发病机制中起着至关重要的作用。在涉及大脑结构的MRI 研究中发现，与健康组比较，POCD 患者额叶灰质体积减少[3-4]。其中，额下回参与反应抑制和情绪加工，并通过调节皮层下的活动来影响患者的行为选择和执行，一些研究者发现其功能异常可能导致强迫行为[5-6]。为了进一步检测大脑发育和成熟的共同轨迹，通过1616 例OCD 患者和1463 名健康对照者的T1 加权MRI 扫描，进行大脑结构协方差网络的大规模调查，发现与健康组比较，OCD 患者相关脑区，特别是扣带区和眶额区，发育和成熟的轨迹存在改变，可以为OCD的病理生理学机制提供线索[7]。目前关于POCD 的白质结构异常的研究较少。在一项小样本的弥散张量成像研究中，采用空间统计学对数据进行体素分析，结果发现患者胼胝体、双侧额枕下束等多个白质区域的微结构缺陷，表明POCD 可能存在潜在的髓鞘改变[8]。这与Lázaro 等[9]对63 例POCD 患者的弥散张量成像研究结果具有一致性，该研究还发现，与健康组比较，以“伤害”和/或“检查”为主要症状的OCD 患者在胼胝体、左前扣带回和尾状核的白质微结构异常，而以“污染”和/或“洗涤”为主要症状的患者在左中脑、豆状核、脑岛存在异常，这提示POCD 患者的白质异常可能会因具体症状不同而不同，显示了本病的临床异质性。此外，有功能MRI 发现POCD 患者壳核活动减少，额回和扣带回的功能连接降低[5]，提示POCD患者不同脑区结构和功能存在缺陷及联系。在一项全脑网络数据分析[10]中发现，OCD 患者有10 个处于静息态的有效连通性网络被严重破坏，主要与额顶皮质、基底节和小脑有关，而异常的静息态功能连接网络广泛分布于大脑，提示其额叶、顶叶皮质与基底节和小脑的信息交流中断。

纹状体被认为是CSTC 环路的关键组成部分，纹状体与习惯形成和目标定向行为有关，其功能障碍可能导致强迫性思维、无法学习新的活动模式，继而产生强迫行为[11-12]。OCD 患者的纹状体改变，也在结构影像学研究中报道过[13-14]。在一项多模式神经影像学研究[15]中发现，POCD 患者双侧尾状核和右侧壳核的灰质体积增加。此外，在采用低频振幅MRI 分析POCD静息态的研究发现，POCD 患者纹状体壳核区低频振幅值降低[12]，但也有与这种发现不一致的研究结果[16-17]，可能归因于病程、用药史、分析方法、参考标准不一致等。

丘脑是皮层与皮层下核团间的重要中继结构，参与交互信息的处理。丘脑功能障碍可诱发强迫行为，产生明显的攻击性[18]。Jayarajan 等[8]研究发现，POCD患者双侧丘脑前放射、双侧内囊前肢的轴向扩散率显著增高，先前的一项关于OCD 模型的实验动物研究[19]也报告了丘脑的结构异常。

综上所述，可知CSTC 环路中各个脑区在POCD的发病机制中起着关键作用。多数研究通过MRI 检查的结果得出CSTC 环路中脑区存在结构和功能的异常，但关于这些脑区的形态学测量结果和功能方向变化具有差异性，暂不能明确POCD 患者CSTC 环路中脑区具体的变化机制。

2 顶叶

顶叶是感觉中枢的重要区域，负责处理消极情绪和数学逻辑，参与社会认知及工作记忆。顶叶功能障碍，尤其是角回异常，可引起明显的认知功能障碍，影响视觉空间记忆、非言语记忆和注意/转换功能[20]。目前关于OCD 患者顶叶异常的研究很少。采用基于体素的形态计量学对15 例POCD 患者进行研究发现，其耶鲁布朗强迫量表总分与双侧眶额回和左侧顶上叶灰质体积呈显著负相关，提示顶上叶可能是参与POCD 发病机制的一个重要结构[21]。Beucke 等[22]和Gonçalves 等[23]均通过MRI 技术发现POCD 患者可能出现覆盖额叶-顶叶-边缘-皮质和纹状体的大规模脑网络损伤，进一步支持了POCD 患者大脑顶叶结构和功能异常的假说。因此，顶叶异常也可能是POCD 的发病机制之一。

3 颞叶

颞叶主要包括颞上回、颞中回、颞下回、海马回等，参与联想、记忆、情绪活动和复杂的认知过程[24]。少数研究观察到OCD 患者颞中回体积减少[25]。基因表型为内生子型是本病临床表型和病因学因果链上可量化的特征，可用于发现OCD。有研究观察了OCD及POCD 患者与其未患病的兄弟姐妹所共有的神经解剖学变化，并与健康对照组进行比较，结果显示，OCD 及POCD 患者在尾状核、丘脑和右侧眶额皮层的相互连接区域较健康对照组有显著的表面扩张，其未患病的兄弟姐妹也表现出类似的扩张，最明显的是在双侧腹内侧尾状核、右侧丘脑枕核和右侧眶额皮质。此外，OCD 及POCD 患者与其未患病的兄弟姐妹的右侧楔前叶厚度都有相似的增加，因此，眼窝前额纹状体和脑后回路的解剖学改变有望作为OCD 临床上的一种内表型，用于早期发现OCD 或POCD[26]。

4 小脑

多数研究结果还表明，POCD 患者存在小脑结构和功能的异常。小脑参与对运动功能的控制，其中小脑小叶Ⅵ、ⅦB 和Ⅷ及小脑齿状核与运动皮质区之间存在许多闭合回路，参与动作规划和执行。此外，小脑也支持各种语言功能，研究表明，右小脑病变可能损害儿童的语言发育[27]。Cabrera 等[28]对患有链球菌感染的14 例早发性POCD 患者与健康组进行比较发现，患有链球菌感染的早发性POCD 患者存在小脑灰质体积减少。Jayarajan 等[8]也发现，POCD 患者小脑中脚的轴向扩散率显著增高；右上小脑脚、右下小脑脚等部位的桡侧扩散系数明显增高，提示小脑可能存在白质微结构的改变，参与POCD 的形成。早期的一项关于POCD 的研究中MRI 检查结果表明[29]，任务转换和干扰抑制与额叶、颞顶叶和小脑区域的激活减弱有关，并且在多数认知形式的抑制过程中也表现出小脑注意网络功能障碍。与此类似的是2017 年的一项研究[30]，该研究中POCD 患者主要表现为额叶-纹状体、岛叶、小脑区域共同的激活缺陷，进一步表明了小脑在POCD 发病机制中的重要作用。

5 结论与展望

目前已发表的文献研究表明，POCD 患者大脑存在多处脑区结构和功能的异常。本文从这些基于神经影像学的检查结果研究中获取了一定量的信息，但POCD 还有很多问题有待探究。

虽然结构缺陷与POCD 发病机制密切相关，但与POCD 患者结构异常相关的精确形态计量学改变仍不清楚。一些研究的结果存在争议性，可能与样本量大小、临床症状不同、统计学方法不一致等有关。儿童少年发育的特殊性，人群对POCD 认识的不足，以及本病不同症状程度存在差异，这些对研究结果均有影响。同时，随访存在困难，无法连续监测患者由儿童到成年期间大脑连续的影像学变化，难以探究各脑区的结构变化在POCD 发病机制中的具体作用，较难发现不同脑区异常与POCD 发生、发展之间的关系，这些均需要进一步完善研究设计并进行深入探索。

今后临床中可基于更具体的研究加强对POCD病理生理学机制的理解。如可减小样本选取的异质性，扩大样本量；采用纵向研究方法，分析POCD 患者神经发育过程中或治疗前后脑区结构及功能的动态变化；或采用不同影像学分析方法对异常脑区进行分析，如应用基于种子点的分析方法，将特定脑区作为感兴趣区域，检测脑区结构与功能改变之间的相关性，探索特定脑区的网络连接；或将特定脑区各亚区作为感兴趣区域，检测不同亚区结构与功能相关性；从而进一步探讨POCD 的病理生理机制，将有助于寻找本病从早期症状到全面发展的转变过程，为明确诊断提供相关的影像学指标。此外，将POCD 与其他精神障碍患者进行脑区结构和功能的比较，或联合生化学检验，有助于为寻找本病的发病机制、精准治疗、预后判断提供可靠证据。