孙颖志，张 杰，冯秀龙，崔武勋，崔光彬

(空军军医大学唐都医院放射科；陕西省功能与分子影像重点实验室，陕西西安710038)

自身免疫性脑炎(AE)泛指一类由机体免疫细胞参与介导的非感染性脑炎，与神经元细胞、突触蛋白或胞内抗体有关，引起局部炎性反应，继而导致神经功能障碍的疾病[1-2]。根据不同抗原决定簇AE所产生的抗体不同，结合相应的临床综合征，可将AE分为抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)脑炎，抗γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体相关性脑炎，抗富亮氨酸胶质瘤灭活蛋白1(LGI1)抗体相关脑炎，抗接触蛋白关联蛋2(CASPR2)抗体相关脑炎及抗Ma2相关抗体脑炎等不同亚型[3]，对于同一病例可同时表达两种或以上相关抗体。

AE通常被认为是一类非感染因素引起的脑炎，约占全部脑炎的20%，若能及时明确诊断，进而予以足量免疫调节治疗，其症状多可获得明显改善，甚至不遗留有任何神经功能损伤[2，4]。因此得到及时可靠地诊断尤为重要，目前AE的诊断主要依赖于临床症状和实验室结果，如脑电图(EEG)、血清及脑脊液(CSF)抗体检测。其中AE临床表现主要包括发热、头痛、癫痫、精神行为异常、认知功能障碍等，但是缺乏特异性。而实验室检查结果所需时间较长，同时很多医院或实验室并不具备相关抗体检测能力，这样就有可能会贻误最佳的治疗时机，对患者造成不可逆性的伤害[2，5]。

磁共振成像(MRI)技术因其无创、无辐射、多方位及多参数成像特点，已成为中枢神经系统疾病最重要检查方法。回顾之前的研究，大多数研究报道主要集中于某一种AE类型的MRI表现，而关于各亚型AE的MRI的综合研究相对较少[6]。因此本研究的目的是拟探讨AE各亚型的影像表现及其与临床的相关性，有助于该病的及时诊断和后续治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析了2015年10月至2020年4月在空军军医大学唐都医院神经内科以AE住院治疗的93例患者。

纳入标准：①参考2016年Lancet Neurol发表的AE诊断标准及2017年发表的中国AE诊治专家共识[3，7]；②脑脊液和/或血清抗神经元表面抗体阳性。

排除标准：①脑脊液和血清AE相关抗体检测为阴性的患者；②明确诊断为其他脑疾病的患者；③无本院MRI检查资料、图像质量差，无法满足诊断的患者。

根据纳入及排除标准，本研究共纳入66例AE患者进行分析，排除17例AE患者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料 ①对66例患者的性别，年龄等一般资料进行分析；②临床症状，主要包括前驱症状：头痛、发热；主要症状包括：精神行为异常、认知功能障碍、癫痫；其他症状：睡眠障碍、不自主运动等。

1.2.2 相关抗体检测 所有纳入患者均行血清及脑脊液相关抗体检测，由康圣环球集团采用欧盟神经系统抗原谱检测试剂盒完成检测(采用间接免疫荧光法)，可同时检测包括抗NMDA受体抗体、抗GABAB受体抗体、抗AMPA抗体、抗LGI1抗体、抗CASPR2抗体检查。副肿瘤抗体检测包括抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2、抗CV2抗体。以脑脊液滴度1∶1和血清滴度1∶10认定为结果阳性。

1.2.3 肿瘤筛查 患者完善胸部，腹部CT、腹部彩超，男性完善泌尿生殖系统超声检查，女性完善妇科超声检查。

1.2.4 影像学检查 66例AE患者均行头颅MRI检查，检查设备包括1.5T及3.0T超导磁共振扫描仪，采用8同道相控阵头线圈。扫描序列包括：轴位T1加权像(T1WI)、T2加权像(T2WI)、液体衰减反转恢复序列(FLAIR)，部分患者行扩散加权成像(DWI)及T1WI增强扫描(按照0.1 mmol/kg体重，注射速率2mL/s静脉推注)。

2 结果

根据纳入及排除标准最终共纳入66例患者，其中抗NMDAR脑炎40例，抗GABABR脑炎8例，抗LGI1抗体脑炎7例，抗CASPR2抗体脑炎2例，抗Ma2抗体脑炎3例，双抗体阳性患者6例，占比分别为60.60%，12.12%，10.61%，3.03%，4.55%，9.09%。

2.1 基线资料

66例AE患者中，男性30例，女性36例(男∶女=1∶1.2)，发病年龄范围0.5～80岁(平均发病年龄40.14岁)。AE各亚型人口统计学结果分析详见表1。

表1 不同亚型AE患者的基线资料

2.2 临床症状结果分析

AE各亚型主要临床症状分析结果见表2。

表2 不同亚型AE临床症状[ n(%)]

2.3 AE患者抗体检测结果分析

66例AE患者中脑脊液抗体阳性者61例(92.4%)，血清抗体阳性49例(74.2%)；其中40例抗NMDAR脑炎组脑脊液抗体阳性37例(92.5%)，血清抗体阳性27例(67.5%)；8抗GABABR脑炎组中，脑脊液抗体阳性8例(100.%)，血清抗体阳性6例(75.0%)；6例抗LGI1抗体脑炎组中，脑脊液抗体阳性6例(100.0%)，血清抗体阳性5例(83.3%)；2例抗CASPR2抗体脑炎组脊液抗体阳性2例(100.0%)，血清抗体阳性2例(100.0%)，均为Morvan综合征。3例抗Ma2抗体脑炎组中，脑脊液抗体阳性者2例(66.7%)，血清抗体阳性者3例(100.0%)。

双抗体阳性患者共6例，其中抗NMDAR和抗GABABR抗体阳性、抗NMDAR和抗Yo抗体阳性、抗NMDAR和抗Hu抗体阳性，抗LGI1和抗Ma2抗体阳性各1例，抗LGI1及抗GABABR抗体阳性2例。脑脊液抗体阳性6例(100.0%)，血清抗体阳性6例(100.0%)。

2.4 各亚型AE患者合并肿瘤情况

66例AE患者中共有12例合并肿瘤，发生率为18.2%，抗NMDAR脑炎组8例、抗GABABR抗体脑炎组4例。抗NMDAR脑炎组中合并肿瘤类型包括：2例胸腺瘤，3例卵巢畸胎瘤，1例子宫肌瘤，2例胸部CT诊断肺癌(1例中央型肺癌，1例周围型肺癌)。抗GABABR抗体脑炎组中合并肿瘤类型包括：3例肺癌(1例鳞状细胞癌，2例小细胞肺癌)，1例肋骨上皮样血管内皮瘤，伴淋巴结转移。本研究中未见其它AE亚型患者合并肿瘤。

2.5 AE各亚型的发生部位及MRI表现

2.5.1 AE脑实质内发生部位 AE可以发生在颅内各个部位，MRI图像也可以无异常表现，本组66例AE患者中有12例未见异常，占比18.2%。本研究AE各亚型主要发病部位分析结果见表3。

表3 不同亚型AE发生部位分布[ n(%)]

通过表3可知，病变发生于颞叶及海马者最多(42/66，63.6%)，其次是额顶枕叶脑实质(15/66，22.7%)、基底节区及丘脑(15/66，22.7%)，发生于脑干及小脑者最少(7/66，10.6%)，其他部位(岛叶、胼胝体、侧脑室旁、第三室旁、皮质脊髓束)发生率较低。AE可以发生于单侧可以同时见双侧半球，本组研究中发生于双侧者多见(双侧：单侧=31∶22=1.4∶1)。本组研究发现几乎各AE亚型均以颞叶及海马发生部位最为常见，抗NMDAR脑炎组病灶发生于非边缘叶者占比较多(30例)，其余各亚型以包括海马在内的边缘叶为主。通过表3可见抗Ma2抗体脑炎及双抗体阳性者虽然在本组病例中占比较少，各3例、6例，但似乎更容易发生于基底节区及脑干。

2.5.2 AE的MRI影像表现 本组研究66例患者全部进行了MIR平扫(T1WI、T2WI、FLAIR)，部分患者行DWI扫描(15例)或T1WI增强扫描(20例)。所有病例T1WI为等或低信号，T2WI和FLAIR绝大部分病变为稍高信号或高信号，FLAIR显示病灶最佳。20例病例行增强扫描，11例可见强化效应，具体表现为病变区点状、片絮状强化，部分软脑膜及邻近血管强化。3例行3D-ASL检查，CBF值较正常脑组织升高。AE患者典型MRI表现如图1。

3 讨论

本研究纳入的66例AE患者中包括抗NMDAR脑炎、抗GABABR脑炎、抗LGI1抗体脑炎、抗CASPR2抗体脑炎、抗Ma2抗体脑炎、双抗体阳性脑炎。本组研究中抗NMDAR脑炎最多(40例，60.6%)，抗GABABR脑炎和抗LGI1抗体脑炎大致相当，其他亚型相对较少，与之前报道基本一致[8]。本组AE患者的基线资料结果显示女性多见，年龄跨度较大(0.5～80岁)，平均发病年龄约40.14岁，其中抗NMDAR脑炎发病年龄明显小于其他AE亚型。AE各亚型临床表现多样，前驱症状主要为发热、头痛，本组研究发现其在抗NMDAR脑炎组的发生率高于其他亚型，而抗GABABR脑炎及抗Ma2抗体脑炎无明确前驱症状，可能与本组抗NMDAR脑炎病例数较多，其他亚型病例数较少有关。主要症状依次为认知功能障碍、精神行为异常和癫痫。同一患者可同时伴有多种临床症状，各亚型临床表现特异性较差，因此对于出现以上临床症状，且亚急性起病患者，要怀疑有AE的可能，应尽早做相关检查，以免耽误诊治时间[1，9]。本研究共12例AE患者合并肿瘤，发生率为18.2%，抗NMDAR脑炎较多合并卵巢畸胎瘤3例，抗GABABR脑炎组中主要合并小细胞肺癌2例，与此前的研究报道一致，对于合并肿瘤的原因可能为肿瘤中持续表达相关抗原表位，可诱导产生抗体并通过血液或脑脊液循环，与脑内神经组织相关抗原结合，从而引发针对靶抗原的免疫损害[3]。

目前国内外诊断AE主要依据还是抗体阳性为准，本组66例AE患者中脑脊液抗体阳性(92.4%)高于血清抗体阳性(74.2%)；其中抗NMDAR脑炎和抗GABABR抗体脑炎组中脑脊液抗体阳性高于血清抗体阳性；其余各亚型脑脊液与血清学抗体阳性比例相当，与之前研究报道一致[1，5]，主要原因可能是抗NMDAR脑炎和抗GABABR抗体脑炎靶抗原位于神经元细胞表面，主要通过体液免疫机制致病，故血清中相应抗体可能的阳性率较低[3，10]。同时本研究发现双抗体阳性患者共6例，在本组研究中占比约为9%，对于哪两种抗体表达阳性似乎并没有特定规律，即细胞内抗原抗体或细胞表面抗原抗体可以随意组合，脑脊液与血清抗体检测均为阳性，对于这种类型AE其发病机制及治疗预后仍需要今后进一步观察研究。通过既往文献回顾可知，可能存在抗体阴性的AE患者[3]，但是与本组研究相关性不大，因此未纳入研究，在今后的研究中可以进一步观察对比。

通过对MRI图像的分析结果可知，MRI图像阴性者12例(18.2%)，阳性者54例(81.8%)，MRI图像阴性主要为抗NMDAR脑炎和抗GABABR抗体脑炎，可能与本组研究中其他亚型病例数较少，以及部分患者可能在基层医院有过就诊经历有关。既往研究表明AE各亚型MRI阳性率和阴性率分别为20%～50%，11%～83%[6，11]，本研究结果与其基本一致。本组研究MRI表现均为T1WI等或低信号，T2WI及FLAIR序列呈高信号影，FLAIR为显示病变最佳的序列，因此对于临床怀疑AE患者需要常规扫描FLAIR序列，以进一步观察病变位置及范围。AE主要累及相对表浅的脑实质，部分可累及软脑膜，同一AE患者可同时累及多个脑区且病变多为不完全性对称，可与部分中毒、代谢及遗传性脑部疾病相鉴别[12]。通过研究可知AE各亚型累及部位依次为颞叶内侧及海马、额顶叶、基底节区、小脑及脑干，其他部位如胼胝体、第三脑室旁及皮质脊髓束等则少见。增强扫描多数病变不强化，部分病变区见点线样、片状轻-中度强化，可能与AE对血脑屏障的破坏力较弱有关，累及脑膜者可见软脑膜强化及脑沟内强化血管影，可能炎症引起的局部血管扩张，进而血管通透性增加有关。此外研究发现9例DWI呈高信号改变，ADC值减低3例，且T2WI/FLAIR序列均显示异常，未见到仅仅DWI信号改变的病例，这种弥散受限的不匹配可能与疾病发生阶段有关，即早期为细胞毒性水肿[6]，ADC值减低。有3例AE患者行3D-ASL检查，病变区CBF较正常脑组织增高，由于做此序列的病例数较少，对于CBF值升高程度及与预后的关系仍需今后进一步研究。本组研究发现有4例抗NMDAR脑炎合并单纯疱疹病毒性脑炎，有研究表明AE可继发于病毒性脑炎，常常表现为前、后两个临床阶段的“双峰脑炎”[13]，明确处于哪个脑炎阶段对治疗的选择非常重要，在AE阶段，除非脑脊液单纯疱疹病毒核酸检测依然阳性(极罕见)，否则在AE阶段不建议抗病毒治疗[9]。此外功能MRI成像对于AE诊断以及对脑功能损失的评估有一定价值[6，12]，需要今后进一步研究。

综上所述，准确判断AE主要临床症状对于临床诊断至关重要，MRI图像上有其好发部位，虽然不能作为AE的特异性诊断，但是当病灶出现在典型部位，T2WI或FLAIR高信号，增强扫描点、片状强化及脑沟血管出现强化时应高度怀疑AE的可能，对于临床及早进行相关抗体检测及治疗提供依据。