王梦瑛,李 佳,申晓彧

心血管疾病已成为一个重要的公共卫生问题,高血压是其中最重要的疾病之一。2011 年我国心血管疾病病人已达到2 亿人。应用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂 LCZ696 为治疗心力衰竭的新方法。LCZ696 是临床上首次使用的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂,已被证明可有效预防全因死亡和心源性猝死(sudden cardiac death)。最新的一项前瞻性研究发现LCZ696 具有抗心律失常的作用,尤其是治疗后非持续性和持续性室性心动过速发作明显减少,从而有效减少心源性猝死;同时也显示出延长病人的生存周期和较低的护理成本。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)虽降低了全因死亡率,但在降低心源性猝死率方面差强人意[1]。LCZ696 的作用机制为阻断中性内肽酶和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体(通过缬沙坦),不仅可减少利尿钠肽和其他反调节肽的降解,而且避免了AngⅡ受体激活引起的血管神经性水肿,从而使两种重要的正向的神经激素通路被激活[2]。与之前测试的脑啡肽酶抑制剂相反,LCZ696 被证实是降低心力衰竭发病率和死亡率的更有效方法,同时安全性又与ACEI 相当。LCZ696 通过AngⅡ受体阻滞剂(ARB)和脑啡肽酶(NEP)双重抑制作用达到控制血压、排钠、利尿、扩张血管、改善心肌重构、减少心血管终点事件等多重作用[3]。LCZ696 降压效果好,且不良反应少,依从性较好,对我国盐敏感性高血压患病群体降压效果好。本研究就LCZ696 降压作用机制、降压效果、安全性及在治疗亚洲高血压人群中的优势进行综述。

1 LCZ696 的作用机制

LCZ696的病理生理学机制为高血压病人过度活跃的交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),LCZ696 是血管紧张素受体和脑啡肽酶的双重抑制剂,其主要作用于利钠肽神经内分泌系统及RAAS 系统。LCZ696 药理机制是通过ARB 缬沙坦来削弱过度激活的RAAS 系统,并且经由AHU-377(脑啡肽酶抑制剂)抑制脑啡肽酶,提高体内利钠肽水平,二者协同舒张血管,促进尿钠排泄。脑啡肽酶(即中性肽链内切酶)为锌依赖金属蛋白酶[4]。脑啡肽酶主要催化或降解心钠肽(ANP)、脑钠肽(BNP)、AngⅡ以及缓激肽在内的多肽化合物。LCZ696 通过抑制脑啡肽酶减少对利钠肽的降解,提高体内利钠肽水平,发挥降低神经内分泌活性、舒张血管、抑制心肌肥厚和纤维化、减少心肌氧耗、降压、利尿、排钠等作用[5]。但因为脑啡肽酶同时具有水解AngⅡ和内皮素的作用,所以当脑啡肽酶抑制剂单独应用于高血压伴心力衰竭病人时,降压效果并不明显。过度激活的RAAS 系统会出现相应的心血管恶性改变,LCZ696 的另一活性成分缬沙坦可阻断过度激活的RAAS 系统,病理机制为阻断AngⅡ与其受体结合,使得血管得以舒张、排钠排尿,从而起到控制高血压和心力衰竭的作用。LCZ696阻断AngⅡ受体、提升体内利钠肽浓度的协同作用为临床控制高血压和心力衰竭进展提供了一个新途径[6]。当脑啡肽酶受到抑制时,人体内的利钠肽、缓激肽和P 物质的生物活性升高,引起血管扩张、排尿增加和抵抗细胞增殖,进而产生较强的降低心脏前后负荷和降低血压的作用;ARB 起到保护靶器官、控制血压、平衡体内水钠水平、抑制心肌重构。因此,从机制方面,LCZ 696为AHU-377和RAAS 系统抑制剂以1∶1 摩尔经氢键链接的大分子,通过舒张血管、排钠排尿、抑制交感神经系统和RAAS 系统、阻止心肌细胞肥大和纤维化、减轻心脏前后负荷,使罹患高血压和心力衰竭病人获益。最近的一项研究以雌性自发性高血压大鼠为研究对象,观察到LCZ696 可改善RAAS 系统的AngⅡ1 型受体,以及阻止血管壁一氧化碳合酶的代偿性上调,这也为探索血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂的作用机制提供了新思路[7]。

越来越多的证据表明,炎症和异常的免疫反应参与高血压的发病机制。适应性免疫在高血压的发生和维持中起到重要作用。近年来,高血压控制率居高不下,亟待寻找更多控制血压升高的策略,高血压免疫治疗是临床寻求的新方向。在患有高血压的动脉粥样硬化病人中存在Th1、Th2 和Th17 应答的变化,适应性免疫及其与先天机制的接口可能代表着血压调节以及与高血压相关残余风险的重要目标。研究表明,原发性高血压病人Th1、Th2 和Th17 水平发生了变化,缬沙坦治疗可有效地逆转CD4+T 淋巴细胞活性的不平衡,改善动脉粥样硬化,并且除了控制血压外还可稳定斑块[8]。另一项研究报道,替米沙坦和罗舒伐他汀治疗可减轻高血压病人颈动脉斑块中过度活跃的Th17免疫反应[9]。ARB 奥美沙坦可改善高血压病人T 辅助细胞亚群的失衡。

2 LCZ696 的降压效果

有研究表明,不论给予自发性高血压大鼠高盐饮食还是低盐饮食喂养,与同等剂量缬沙坦相比,LCZ696 收缩压下降更为明显,说明LCZ696 降压作用具有非盐敏感依赖性[10]。在治疗高血压的早期阶段,与奥美沙坦相比,LCZ696 在降低血压方面具有优势,而长期治疗对血压的影响,则两种药物相当。国外一项多中心、随机、双盲的临床研究,主要评估在原发性高血压病人中使用LCZ696 与奥美沙坦的降压效果,结果显示,200 mg LCZ696 在降低病人收缩压和舒张压方面优于奥美沙坦;400 mg LCZ696 在降低收缩压、舒张压和脉压方面优于奥美沙坦。Kourlaba 等[11]比较了LCZ696 与奥美沙坦治疗前后病人动脉僵硬度及平均中心动脉收缩压(CASP)变化,结果显示12 周时LCZ696 在降低CASP 方面明显优于奥美沙坦。但在52 周时两者降压效果无明显差异,进一步说明短期LCZ696 治疗高血压疗效强于奥美沙坦,长期应用两者降压效果相当。另外LCZ696 降低外周血压效果也优于奥美沙坦,且LCZ696 在老年病人中的耐受性与奥美沙坦无明显差异。采用LCZ696 干预老年病人12周后在降低CASP、收缩压和舒张压方面优于奥美沙坦,但在52 周后则无明显差异,进一步证实LCZ696在老年病人中同样适用。Williams 等[12]研究表明,LCZ696 用药前后24 h 平均动态收缩压的变化明显优于奥美沙坦。收缩期高血压和脉压增高提示动脉老化和大动脉硬化,The PARAMETER Study 实验特别关注了老年动脉粥样硬化病人,这些病人肱动脉脉压和脉搏波传导速度(pulse wave velocity,PWV)较高,该实验第1 次证实了LCZ696 对中心静脉压的影响,并证明了在治疗12 周后,LCZ696 在降低CASP 和中心动脉脉压(CAPP)方面优于传统的ARB 类药物,尤其对于孤立的收缩期高血压更为有效[5]。在单药治疗高血压方面,LCZ696 较ACEI、ARB、钙通道阻滞剂更有效,且在降低夜间血压方面比其他药物更有效[12]。Kario 等[13]研究主要来自亚洲地区的轻中度原发性高血压病人,结果显示,与安慰剂组比,LCZ696 组收缩压、舒张压均明显降低。有研究结果显示,血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂LCZ696 与缬沙坦相比,其安全性和耐受性相似,在单药治疗高血压的情况下,与缬沙坦相比,LCZ696 可以更有效地降低病人收缩期高血压[14],与其年龄无关。根据我国收缩期高血压患病率及其并发症随着年龄的增长的特点,血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂LCZ696 也将成为治疗老年人收缩期高血压的主要药物。

3 安全性与风险

评估LCZ696 的整体有效性和安全性,需要分析LCZ696 治疗高血压的长期资料。国外的一项Meta分析显示,与ACEI 或ARB 或安慰剂组比较,LCZ696组咳嗽、高钾血症、腹泻、上呼吸道炎症、鼻咽炎、背痛、头痛和流感等不良反应差异无统计学意义,相反LCZ696 可降低严重不良事件发生率、死亡的风险、因不良事件中止治疗的风险、支气管炎和肾功能不全发生率,在服用LCZ696 期间可观察到血管性水肿和头晕明显增加[15-17]。与奥马曲拉(omapatrilat)不同的是,LCZ696 同时发挥脑啡肽酶抑制和AngⅡ受体阻断作用,LCZ696 主要阻断AngⅡ,但不能阻断血管紧张素转换酶,从而降低血管性水肿的风险。

最近也有研究结果显示,LCZ696 在高血压合并肾功能不全病人中应用是安全的,且在降低肾小球滤过率方面优于缬沙坦[18]。PARADIGM-HF 试验结果显示,对于糖尿病和射血分数保留性心力衰竭受试者,接受LCZ696 治疗后糖化血红蛋白控制率优于依那普利,推测LCZ696 可以加强糖尿病和射血分数保留性心力衰竭病人的血糖控制[19]。PARADIGM-HF 试验的二次分析研究中,口服LCZ696 比单独使用ACEI 或ARB 更能降低血压,且不论病人起始的射血分数如何,使用LCZ696 都将从中获益[20]。在最新的一项动物实验研究中,在揭示LCZ696 保护心脏和强大的降压机制方面提出了新观点,通过提高肾素-血管紧张素系统的AngⅡ1 型受体血管收缩轴,且刺激产生保护性效应物血管紧张素转换酶2 和AngⅡ2 型受体,以及抑制神经元型一氧化氮合酶和内皮型一氧化氮合酶的代偿性上调。

然而长期服用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂LCZ696 副作用的风险仍待进一步观察,可增加年龄相关性黄斑变性、支气管狭窄等风险,甚至会导致大脑淀粉样血管病及阿尔茨海默病等[21-22]。因顾虑脑啡肽酶抑制剂的靶点外效应,包括支气管哮喘,阻止有丝分裂肽的降解及抑制新生血管形成,从而使癌症的发生率增加[23]。

4 小结与展望

血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂LCZ696 降压效果不论从动物实验还是人体试验,均具有较少并发症、降低住院成本、延长生存周期、良好依从性的优点。我国中老年人罹患高血压占绝大多数,且大多数病人呈盐敏感依赖性,推测血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂LCZ696 更适合我国高血压人群。LCZ696 在亚洲人中的降压效果优于西方人,提示LCZ696 更为适合亚洲高血压病人。从机制方面,LCZ696 治疗可提高利钠肽水平,从而使钠排泄量增加,可部分解释LCZ696更为明显的降血压作用。在我国,治疗高血压的传统药物为钙通道阻滞剂,因其能有效降低由高血压引发的脑出血及脑卒中风险,希望今后能开展大量LCZ696与钙通道阻滞剂在高血压病人脑出血及脑卒中方面的研究,探究血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂LCZ696是否能取代传统的钙通道阻滞剂成为高血压病人治疗的首选药物。