杨琴，官文强，黄睿，唐前龙，陈爱林，范艺芯，康乐，张鹏

610500 成都，成都医学院 临床医学院(杨琴、官文强、唐前龙、陈爱林、范艺芯、康乐)；610041 成都，四川省肿瘤医院·研究所·四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 放疗科(黄睿、张鹏)

原发性皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC)是角质形成细胞的恶性肿瘤，起源于表皮或者皮肤附属器，通常发生在阳光照射的部位，主要是头部及颈部[1]。CSCC是第二常见的非黑色素瘤皮肤癌，占皮肤癌的20%～50%[2]，其发病率在全世界范围内逐渐增加[3-6]。一项中国的回顾性研究发现，CSCC在皮肤癌中的占比为29.4%[5]。目前大多数CSCC可以通过手术治疗，但是仍有一小部分会发生转移，并有较高的发病率和死亡率[7-8]。据相关研究报道，紫外线、电离辐射、化学致癌物、慢性伤口或疤痕、免疫抑制、HPV以及DNA修复基因异常等均为CSCC的危险因素[3,9-10]。根据临床因素和组织学分级等因素，CSCC可分为高危CSCC和低危CSCC[11-12]。无论高危或低危CSCC，手术仍是主要的治疗方案；若无法手术或手术无法达到根治，可选择联合或者单独放疗及化疗等治疗方案[13]。有研究表明，肿瘤大小、组织学分化、机体免疫学状态等均可能与预后相关[2-3,9-10]，但尚缺少研究做进一步探讨。本研究旨在回顾性分析本院经治CSCC预后风险因素，并分析不同治疗方案、不同危险分层对预后的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本次研究收集了2011年1月至2017年12月本院收治的1 234例皮肤癌患者的临床资料。其中基底细胞癌221例(17.9%)、鳞癌279例(22.6%)、恶性黑色素瘤538例(43.6%)、其他196例(15.9%)。纳入标准：1)病理确诊为CSCC；2)KPS评分(karnofsky功能状态评分标准)≥80分；3)临床资料及随访信息完整。排除标准：1)确诊时已远处转移；2)二重癌；3)孕妇；4)精神疾病史。根据以上标准，共有100例CSCC患者纳入本研究。

1.2 数据收集

所有患者数据采集均通过电子病例系统收集患者临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、家族史、病变部位、肿瘤最大径、分化程度、治疗方案等。

本次研究纳入100例CSCC患者，根据好发部位将病变部位分为面部和其他部位[1]，根据病理组织学分化程度，分为高、中、低、未分化四类。根据NCCN指南进行回顾性危险分层[10]，分为高危和低危CSCC。根据治疗方案分为单纯手术组、手术+放疗组和放疗/放化疗组3组。手术方式均为传统扩大切除术。放疗方式包括：电子线放疗和调强放疗。根治性放疗/放化疗患者中位剂量70 Gy(总剂量60～77.5 Gy)，术后辅助放疗患者中位剂量60 Gy(总剂量50～66 Gy)，均采用常规分割剂量(2.0～2.5 Gy/f)。化疗方案均以铂类为基础，化疗周期为2～3周期。

1.3 随访

初次诊断后的2年内：每3～12个月进行一次随访和筛查，以后每2年进行一次。对于分期较晚的患者，每1～3个月随访一年，第二年每2～4个月随访一次，第三年每4～6个月随访一次，然后每6～12个月随访一次。随访终点为总生存期(overall survival,OS)。OS定义为疾病确诊日期至死亡或随访截止的时间。通过短信、门诊、住院、电话等方式了解患者生存情况，随访日期截止到2019年12月13日。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0软件进行统计学分析，绘制年龄、病灶最大径与OS的相关性ROC曲线，根据最大约登指数确定临界值。采用Kaplan-Meier法进行总生存分析，Log-rank检验对生存率进行单因素分析，COX回归模型进行多因素分析，P<0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的临床资料特征

本次研究纳入100例CSCC患者，中位随访时间36.3月。男女比例1∶1，中位年龄71岁(26～100岁)。病变位于面部58例(58%)、其他部位42例(42%)；其他部位包括肛周、阴部、下肢、头部、颈胸部，分别为3例、1例、4例、32例、2例。26例患者有吸烟史，17例患者有饮酒史，3例患者有家族史。组织学高分化46例、中分化15例、低分化26例、未分化13例。高危与低危患者分别为53例、47例。手术治疗55例，手术+放疗28例，放疗/放化疗17例。电子线放疗20例，调强放疗25例(表1)。

根据CSCC患者的确诊年龄、病灶最大径与5年OS的相关性绘制ROC曲线。年龄与5年OS相关性的AUC为0.783(95%CI：0.670～0.896)，敏感度为0.929，特异度为0.523，根据约登指数最大值0.452，选取年龄临界值为70岁。病灶最大径与5年OS相关性的ROC曲线AUC为0.535(95%CI：0.360～0.711)，敏感度为0.286，特异度为0.849，根据约登指数最大值0.135，选取病灶最大径临界值为5.25 cm(图1)。本研究中54例患者年龄>70岁，17例患者病灶最大径>5.25 cm(表1)。

图1 年龄、病灶最大径与5年OS的相关性ROC曲线

2.2 单因素分析

临床资料的Log-rank单因素分析提示：性别、病变部位、吸烟史、饮酒史、家族史、分化程度、危险分层与CSCC患者OS无显著相关性(P=0.923、P=0.947、P=0.820、P=0.234、P=0.555、P=0.751、P=0.835)；年龄、病灶最大径、治疗方案与CSCC患者OS有显著相关性(P<0.05)。年龄≤70岁患者的5年生存率优于>70岁的患者(P<0.001),病灶最大径>5.25 cm的患者的5年生存率差于病灶最大径≤5.25 cm的患者(P=0.004)，不同治疗方案与5年生存率有关(P=0.009)。单因素分析结果见表1。

表1 皮肤鳞状细胞癌患者预后单因素分析

2.3 生存分析

Kaplan-Meier分析5年生存率为78.5%。生存分析表明年龄大于70岁与5年生存率降低有关，大于70岁组5年生存率较小于70岁组差，P<0.001(图2A)。病灶最大径大于5.25 cm与5年生存率降低相关，大于5.25 cm组5年生存率较小于等于5.25组差，P=0.004(图2B)。术后辅助放疗与5年生存率降低相关，单纯手术组 5年生存率较术后辅助放疗组差，P=0.02(图2C)。放疗/放化疗与5年生存率降低相关，单纯手术组 5年生存率较放疗/放化疗组差，P=0.042(图2D)。术后放疗组与放疗/放化疗组5年生存率无统计学差异，P=0.14。

图2 年龄、病灶最大径、治疗方案与CSCC患者生存期的关系

2.4 多因素Cox回归分析

临床资料的多因素分析结果如表2所示。将单因素分析结果中差异有统计学意义的自变量(年龄、病灶最大径、治疗方案)以及没有发现差异有统计学意义、但临床上认为与因变量关系密切的自变量(病变部位、分化程度、风险分层)纳入多因素Cox回归分析；结果显示：年龄>70岁的患者死亡风险高于≤70岁的患者HR(95%CI)为29.232(2.531～337.594)，病灶最大径>5.25cm的患者死亡风险高于≤5.25的患者,HR(95%CI)为4.673(1.257～17.373)，单纯放疗或同步放化疗的患者死亡风险低于单纯手术的患者,HR(95%CI)为0.045(0.003～0.703)。

表2 皮肤鳞状细胞癌多因素Cox回归分析

3 讨 论

常见的CSCC通常是惰性肿瘤，大多数预后良好。Stratigos等[14]和Varra等[15]研究者的研究表明，该病患者的5年OS超过90%。本研究5年OS为78.5%。本研究的5年OS低的原因可能有如下3点：1)纳入人群不同，前述两项研究未包含中国人群；2)本次研究纳入高危CSCC患者占比较多(53%)；3)因本院为肿瘤专科医院，患者在就医时可能存在选择偏倚。

已有大量研究表明，老年、肿瘤大小、组织学分化、化学致癌物、免疫抑制、HPV以及DNA修复基因异常等因素均为CSCC的预后危险因素[2-3, 9-10]。原发性CSCC主要发生在70岁及以上的患者[16-17]，本研究中位年龄为71岁，根据ROC曲线确定年龄临界值为70岁，多因素分析结果表明年龄是预后的独立危险因素，与Que等[2]和Aslam等[3]的结果一致。可能原因是，随着年龄增加，CSCC转移的风险也逐渐增高[15]，而转移是CSCC的主要疾病相关性死亡原因[18]。

Clayman等[19]一项前瞻性研究分析了210例皮肤鳞癌患者，发现病变大于4cm是独立的危险因素。Schmults等[20]一项为期10年的回顾性队列研究，分析了985例CSCC患者后，肿瘤直径大于2 cm是与不良预后相关的危险因素。本研究病灶最大径临界值为5.25 cm，与不同研究存在一定差异，可能与现代医学诊疗技术的逐渐提高有关，亦可能与纳入病例数量相对较少等因素相关。病灶最大径是预后的独立危险因素，结果与Clayman等[19]、Schmults等[20]和Locke等[21]的研究结果一致，可能与病灶径线越大，局部复发风险越高相关[19]，或可作为预后的参考指标。

手术是治疗早期CSCC的重要方法，放射治疗及化疗等治疗方案仍为补充治疗方案[13]。放射治疗已广泛运用于皮肤癌的治疗,其中包括X线、电子线、近距离治疗[22-24]。放射治疗能减少正常的健康组织的损伤，对器官完整性及功能有较好的保护作用，特别是对位于鼻部、唇部、眼睑或其周围的肿瘤，应用放疗最初能获得较好的美观效果[25]；对于切缘阴性的术后患者，放疗能减少复发可能性；对于切缘阳性的患者，放疗可作为挽救性治疗[26]。Hiura等[27]人研究表明大剂量放化疗(≥ 50 Gy)与单纯手术的患者预后相当。本研究放疗/放化疗预后优于单纯手术治疗，与Hiura等[27]结果存在差异，可能与样本量较少有关。Apisarnthanarax等[28]和Caueto等[29],研究发现放化疗预后优于术后放疗；本研究发现放疗/放化疗患者与术后放疗患者的5年生存率差异无统计学意义(P=0.078)，与上述研究结果存在差异，可能与上述研究对象主要为浸润性较高、分期较晚的CSCC患者有关。目前尚无单纯放疗与单纯手术治疗的对比研究，因此放疗/放化疗的有效性有待进一步的大规模前瞻性研究予以验证。

本次研究纳入患者有完整的随访资料，纳入常见临床因素较为全面，研究表明患者年龄、病灶大小、治疗方案与预后相关，或可有效预测患者预后，有助于将患者进一步进行危险分层，指导临床个体化治疗。但本研究仍有一定局限性，即此次研究是单中心回顾性研究，中位随访时间只有36.3月，并且样本量相对较少。

总之，本研究结合临床因素及治疗方案分析表明不同年龄、治疗方案、病灶最大径是影响OS的独立危险因素。对于手术后切缘阳性的患者，术后放疗可作为挽救性治疗。对于不可手术或不能耐受手术患者，放疗/放化疗也是一种可接受的治疗方案。

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