冯莉萍，周桃，刘成伟，许蓓

急性冠脉综合征(ACS)是一种危害心血管的危重症，患者1年内病死率超过10%，4年内病死率超过35%[1]。临床上治疗ACS有效方式是进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，且术后多采用阿司匹林联合氯吡格雷进行双抗血小板治疗[2]。但PCI治疗过程中可能会诱发粥样斑块破裂，导致血管内皮功能的损伤及炎性因子水平的升高，增加血栓形成的风险，进而并发诸多不良心血管事件[3]。瑞百安(Repatha)是一种新型的用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症的PCSK9抑制剂，通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白(LDL)受体结合，进而降低血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平[4]。瑞百安除用于降血脂治疗外，还可用于动脉粥样硬化性心血管病的治疗，但目前相关研究较少。现观察阿托伐他汀联合瑞百安对PCI术后ACS患者血管内皮功能、炎性细胞因子、血脂水平及不良心血管事件发生率的影响，为ACS的治疗提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年10月—2019年4月武汉亚洲心脏病医院心内科CCU行PCI术治疗ACS患者100例，按随机数字表法分为观察组和对照组各50例。观察组男31例，女19例，年龄59～77(64.25±3.18)岁；病程4～7(5.17±0.67)d；病理类型：不稳定型心绞痛24例，急性ST段抬高型心肌梗死14例，急性非ST段抬高型心肌梗死12例。对照组男30例，女20例，年龄58～79(63.78±4.21)岁；病程5～7(5.34±0.54)d；病理类型：不稳定型心绞痛26例，急性ST段抬高型心肌梗死13例，急性非ST段抬高型心肌梗死11例。2组患者性别、年龄、病程及病理类型比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①年龄50～85岁；②符合“2015中国急诊急性冠状动脉综合征临床实践指南(二)——诊断篇”相关诊断标准[5]；③无相关禁忌证可行PCI治疗患者。(2)排除标准：①合并有心力衰竭及造血系统疾病；②合并严重肝、肾功能不全；③合并严重自身免疫性或感染性疾病；④近1个月内出现过严重创伤或活动性出血；⑤合并恶性肿瘤。

1.3 治疗方法 入院后2组患者均接受相同的常规治疗，包括扩张冠状动脉、β受体阻滞剂及相关危险因素的控制。2组患者行PCI手术前均服用阿司匹林(拜耳医药保健有限公司)100 mg/d和硫酸氢氯吡格雷片(赛诺菲公司)75 mg/次，2次/d。PCI术后，对照组给予阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司) 80 mg/d 晚饭后顿服，1个月后改为20 mg/d继续维持治疗2年以上。观察组在对照组基础上加用瑞百安(美国Amgen Manufacturing Limited公司)140 mg/次皮下注射，2周1次，持续治疗8周后，停用瑞百安并继续使用阿托伐他汀20 mg维持治疗。

1.4 观察指标与方法 患者行PCI术前、术后24 h及术后1个月均抽取空腹肘静脉血5 ml，放置-20℃环境中待测。

1.4.1 血管内皮功能测定：利用ELISA试剂盒(上海太阳生物技术公司提供)检测血浆血管性假血友病因子(vWF)，利用放射免疫法测定内皮素-1(ET-1)水平，硝酸还原酶法测定一氧化氮(NO)水平 。

1.4.2 炎性细胞因子测定：利用酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平，免疫速率散射比浊法检测高敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平，试剂盒均由上海瑞朔生物科技有限公司提供。

1.4.3 血脂测定：利用常规方法检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。

1.5 随访情况：记录患者住院及出院后门诊复查或电话随访1个月内不良心血管事件发生次数，包括急性心肌梗死、再发心绞痛及心源性猝死等。

2 结 果

2.1 2组治疗前后血管内皮功能指标比较 与PCI前比较，PCI 24 h后2组患者vWF、ET-1显著升高，NO显著降低(P<0.01)，治疗1个月后2组患者vWF、ET-1降低，NO升高(P<0.05)，且观察组患者vWF、ET-1水平低于对照组，NO水平高于对照组(P<0.01)，见表1。

表1 2组患者治疗前后血管内皮功能指标变化比较

2.2 2组治疗前后血清炎性细胞因子比较 与PCI前比较，PCI 24 h后2组TNF-α、IL-6、CRP水平均显著升高(P<0.05)；与PCI前比较，治疗1月后2组患者TNF-α、IL-6、CRP均显著降低(P<0.01)，且观察组患者TNF-α、IL-6、CRP水平低于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗前后炎性细胞因子水平变化比较

2.3 2组治疗前后血脂水平比较 与PCI前比较，PCI 1个月后2组患者TC、TG、LDL-C水平均显著降低，HDL-C水平显著升高(P<0.01)，且观察组患者TC、TG、LDL-C水平显著低于对照组，HDL-C水平显著高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.01)，见表3。

2.4 2组不良心血管事件比较 随访过程中观察组再发心绞痛1例；对照组急性心肌梗死2例，再发心绞痛4例，心源性猝死1例。观察组不良反应发生率(2.00%)低于对照组(14.00%)，差异有统计学意义(χ2=4.891，P=0.027)。

3 讨 论

PCI术是目前治疗ACS最为快速有效的方式，但术中使用的球囊血管成形术及支架置入术会损伤冠状动脉血管内膜，术后容易形成血栓及再狭窄，对于PCI术疗效造成了极大的影响，因此在PCI术后针对性地进行改善血管内皮功能及炎性反应的治疗，对于降低不良心血管事件发生率有积极意义[6-8]。

vWF是由血管内皮细胞及巨核细胞合成的多单体聚合物，合成后存储于Weibel-Palade小体中，当血管内皮细胞受损后，将从Weibel-Palade小体释放进入血液，诱导血小板在血管内膜处聚集，还会促进血栓素A2的合成及释放，进而导致血管内皮功能降低，临床上常作为血管内皮功能损伤的标志物和ACS斑块破裂及血栓形成的预测指标[9-10]。ET-1和NO是由血管内皮细胞合成的调控血管功能的细胞因子，ET-1作为血管收缩因子发挥作用，机体正常时，ET-1水平极低且容易清除，当处于心肌梗死等病理状态时，血清中ET-1水平显著升高[11]；NO是由一氧化氮合酶(NOS)催化生成的产物，具有舒张血管平滑肌、抗血小板、抗动脉粥样硬化等功能[12]，因此临床上把ET-1、NO水平作为评价血管内皮功能的重要指标。本研究结果显示，PCI术后24 h患者vWF、ET-1水平显著升高，NO水平显著降低，但经过瑞百安联合阿托伐他汀治疗1个月后，vWF、ET-1水平显著降低，NO水平显著升高。PCI术后引起斑块破裂，黏附因子、生长因子、氧自由基等进入血中，引起平滑肌细胞增殖和迁移，从而引起血管内皮结构及功能的损伤，可导致术后血管再狭窄，因此术后加强降脂、抗炎等综合药物治疗有重要临床意义。瑞百安是新一代降脂药物，主要通过抑制PCSK9与LDL受体的结合，增加LDL-C降解，从而发挥降脂作用，因此PCI术后采取瑞百安联合阿托伐他汀治疗可进一步巩固并维持PCI术疗效。陈洪涛等[13]研究表明，PCI术后给予阿托伐他汀支持治疗，能够显著提高NOS的表达，提高内皮细胞NO的合成及分泌，有效舒张血管内皮，改善血管内皮功能，降低再狭窄的发生率，与本研究结果一致，同时本研究表明瑞百安能够进一步改善内皮功能。

表3 2组患者治疗前后血脂水平变化比较

有研究表明，PCI治疗引起的心肌再灌注损伤会引起炎性反应，同时斑块的破裂也会加重炎性反应，TNF-α、IL-6、CRP作为重要的炎性细胞因子，大多数ACS患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平均会显著升高，能够反映患者体内的非特异性炎性反应情况[14-16]。本研究结果显示，PCI术后24 h，TNF-α、IL-6、CRP等水平较术前显著升高，提示PCI术在恢复梗死部位血流时，可能引起了缺血再灌注损伤或者斑块破裂，加重了炎性反应，但给予瑞百安联合阿托伐他汀治疗1个月后，炎性细胞因子水平显著降低，表明联合治疗能够显著缓解患者炎性反应。黄兴红等[17]研究证实，PCI术能够引起心肌灌注不良，且负荷量使用阿托伐他汀能够改善心肌灌注损伤引起的炎性细胞因子水平升高，与本研究结果相符。同时本研究发现，2组患者治疗1个月后，血脂水平均得到了改善，但是瑞百安联合阿托伐他汀治疗对血脂水平改善效果更佳。

不良心血管事件的发生是影响PCI术效果的最重要因素[18]，本研究结果发现，瑞百安联合阿托伐他汀治疗患者的不良心血管事件发生率显著低于单纯应用阿托伐他汀治疗，表明联合治疗能够更有效降低PCI术后不良心血管事件的发生率。Sabatine等[19]研究表明，瑞百安联合他汀类治疗ACS能够使不良心血管事件的发生率明显降低，与本研究结果相符。

综上所述，瑞百安作为一种新型的用于治疗高LDL-C的PCSK9抑制剂，除有效控制ACS患者PCI术后的血脂水平外，还能够改善血管内皮细胞功能，降低ACS及PCI术引发的炎性反应，同时还可以降低不良心血管事件的发生率，值得临床上推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

冯莉萍：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；周桃：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；刘成伟：进行统计学分析;许蓓：课题设计，论文撰写