陈燕华，潘华琴，戴盈，秦少云

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种可预防及治疗缓解的以持续性气道内气流受限为特征的慢性病，其气道内气流受限多为进行性加重，主要发病原因是气道与肺组织长期接触烟草、烟雾等有害气体及空气中的有害微颗粒物质，进而引起各级支气管及肺组织慢性持续性炎性反应导致肺功能损害[1]。COPD患者长时间供氧不足会引起低氧血症，加重病情，不仅可引起肺功能损害，还会影响机体心、肾、中枢神经等多系统损害，特别是对中枢神经系统影响较大，据不完全统计，随着COPD的进展，10%～90%患者会出现不同程度的认知功能障碍[2]。单核细胞趋化因子(MCP-1)是机体重要的趋化因子之一，有学者发现MCP-1可趋化肺组织中的巨噬细胞，使其释放大量炎性介质加重气道炎性反应[3]。8-异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)是前列腺素异构体，是评估机体氧化应激损伤程度的有效指标之一[4]。目前关于MCP-1、8-iso-PGF2α与COPD伴低氧血症患者认知功能损伤的研究少见。鉴于此，现分析COPD伴低氧血症患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α与肺功能及认知功能的关系，以期为患者的病情及认知功能的评估提供帮助，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2019年1月于江苏省泰州市人民医院呼吸与危重症医学科就诊的COPD患者137例作为研究对象。按血气分析结果将患者分为伴低氧血症组(低氧组41例)和不伴低氧血症组(无低氧组96例)，其中无低氧组男58例，女38例；年龄50～75(60.03±9.44)岁；COPD病程1～13(3.24±1.49)年；吸烟史59例，饮酒史31例；高血压病史32例，冠心病史39例，糖尿病史35例。低氧组男24例，女17例，年龄50～75(61.17±10.36)岁；COPD病程1～13(3.87±1.46)年；吸烟史31例，饮酒史9例；高血压病史18例，冠心病史14例，糖尿病史19例。另选取同期体检的健康者60例作为健康对照组，男40例，女20例，年龄50～73(61.32±11.17)岁，其性别、年龄与COPD患者比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，受试者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合“慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)”[1]中的相关标准；②入组前1个月内无激素或抗氧化剂治疗史。(2)排除标准：①患有肺结核、支气管扩张等其他肺部疾病；②COPD急性加重期；③有脑卒中、脑出血等神经系统疾病；④严重的肝、肾等重要器官功能障碍性疾病。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 血清MCP-1和8-iso-PGF2α测定： COPD患者于入院次日清晨、健康对照组于体检当日抽取空腹肘静脉血5 ml， 离心取上清液分装于2管，置于-80℃冷藏器中备用。 一管使用酶联免疫吸附法测定血清MCP-1水平，试剂盒购自天津瀚阳生物科技有限公司；另一管使用双抗体夹心ELISA法测定血清8-iso-PGF2α水平，试剂盒购于德国IBL公司，检测过程严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.2 肺功能测定：使用Master Screen肺功能检测仪(德国耶格公司生产)测定肺功能，包括第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、用力肺活量占预计值百分比(FVC%)、一秒率(FEV1/FVC)。

1.3.3 认知功能评估：使用蒙特利尔认知量表(MoCA)[5]对入组对象进行认知功能评估，包括执行功能、语言能力、定向能力、计算能力、抽象思维、记忆功能、注意和集中等7个因子，MoCA总分30分，分值越小，认知功能损害越严重。

2 结 果

2.1 3组血清MCP-1和8-iso-PGF2α水平比较 血清MCP-1、8-iso-PGF2α水平比较，健康对照组<无低氧组<低氧组(P均<0.01)，见表1。

表1 3组研究对象血清MCP-1和8-iso-PGF2α水平比较

2.2 3组肺功能指标比较 肺功能指标FEV1%、FVC%、FEV1/FVC比较，健康对照组>无低氧组>低氧组(P均<0.01)，见表2。

表2 3组研究对象肺功能指标比较

2.3 3组认知功能评分比较 MoCA各因子评分、总分比较，低氧组<无低氧组<健康对照组(P均<0.01)，见表3。

2.4 COPD患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α与肺功能及认知功能的相关性 Pearson相关分析表明，血清MCP-1、8-iso-PGF2α与 FEV1%、FVC%、FEV1/FVC及MoCA总分均呈负相关(P均<0.05)， 见表4及图1。

表4 COPD患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α与肺功能及认知功能的相关性

3 讨 论

COPD患者肺部及呼吸道长期气流受限，且肺组织中存在持续的慢性炎性反应，引起患者咳嗽、咯痰、呼吸不畅，长此以往导致支气管平滑肌增生、小支气管管腔狭窄、气道及周围结构重塑，逐渐形成不可逆性气道阻塞、终末细支气管及肺泡结构破坏，临床上患者表现为慢性缺氧及二氧化碳潴留[6]。COPD患者并发认知功能障碍的机制目前尚未完全清楚，根据现有的文献报道，其发病机制可能与以下几个过程有关：(1)机体长期处于慢性缺氧状态，脑组织中氧依赖性酶的活化程度降低，导致乙酰胆碱等神经递质的合成减少，神经突触传递信息的效率下降，引起神经功能下降[7]；(2)机体缺氧时调节自身红细胞增殖加快，红细胞增多导致血液黏稠度增加、流速减慢，引起脑供血不足进而损伤神经功能[8]；(3)脑组织缺氧时，脑组织中的海马、额叶等大脑认知功能区域体积缩小，导致认知功能障碍[9]。

表3 3组研究对象MoCA认知功能评分比较分)

图1 COPD患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α与肺功能及认知功能关系的散点图

本结果显示，COPD患者的肺功能和认知功能较健康人明显下降，且伴有低氧血症患者下降幅度更明显，提示患者肺功能损害越重，其认知功能损害也越严重，王烁烁等[10]研究也发现，COPD患者肺功能重度损伤及血氧饱和度≤95%是执行功能下降的独立危险因素，这与本研究结果相符。COPD伴低氧血症，病情危重、机体缺氧程度较高，脑组织缺氧也更明显，脑组织中的神经递质下降、认知区域受损也更严重，患者认知功能损害也更严重，因此临床中应积极改善患者的呼吸功能及机体缺氧状态，以保护患者的认知功能。

COPD患者气道内炎性反应明显，肺组织中的粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞增生明显，其可以释放多种炎性介质(MCP-1、白介素等)，其中MCP-1备受关注，王慧等[11]研究发现，COPD患者的MCP-1水平明显升高，且稳定期COPD患者的MCP-1与FEV1%呈负相关，这些结果均提示MCP-1在COPD的发生发展中起着重要作用。本研究在上述研究基础上再分析了MCP-1与认知功能的相关性，发现其水平越高，认知功能越差。此外本研究由于排除了急性加重期COPD患者，故而未能探究急性加重期COPD患者MCP-1与肺功能的相关性，这是为了避免部分急性加重期COPD患者由于肺功能严重受损可能无法进行肺功能测试进而影响最终分析结果，今后的研究将精细化COPD患者的分组，以期获取更为精准的数据。MCP-1属于趋化因子CC家族中的一员，广泛参与机体的炎性反应及免疫反应。机体中的多种细胞都可以产生MCP-1，包括肺泡巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等，MCP-1又可以趋化肺泡巨噬细胞进入小气道、肺泡及其间隔，巨噬细胞分泌大量炎性因子进一步激活更多的炎性细胞，引起肺组织炎性反应的正反馈，导致气道平滑肌及周围组织增生、管壁增厚、重塑，进一步阻塞气流通过，加重肺损伤[12]。MCP-1还可以引起患者体内超氧阴离子的释放，导致脂质过氧化损伤血管内皮细胞，进而减少入肺血流量[13-14]。本结果显示，COPD患者血清MCP-1明显升高，且伴缺氧者升高加剧，其与患者的肺功能指标及MoCA总评分呈现明显负相关，这提示患者血清MCP-1水平与肺功能损伤及认知功能损伤存在一定关联，可能是由于COPD患者体内存在缺氧、炎性反应，导致MCP-1分泌增加，而MCP-1又通过趋化、超氧化等过程进一步加重肺组织缺氧和炎性反应，形成恶性循环，也由此间接导致患者认知功能发生损害。

氧化应激在COPD的发生发展过程中也发挥重要作用，8-iso-PGF2α是机体内花生四烯酸发生非酶促性脂质过氧化后的特异性产物，其稳定性、特异性均较强，可以准确反映机体内氧化应激的程度[15]。机体内氧化应激损伤肺组织的过程可能有以下几种[16-17]：(1)过度氧化应激导致生物膜脂质过氧化、脂肪链断裂，膜的通透性及流动性减小，其功能下降；(2)氧化应激损伤肺组织DNA，肺功能下降严重；(3)氧化肺组织内的蛋白酶，使其失活；(4)氧化应激破坏蛋白酶-抗蛋白酶的平衡，引起肺功能紊乱。本结果显示COPD患者血清8-iso-PGF2α水平明显升高，且伴缺氧患者升高幅度更大，提示患者体内氧化应激明显，且病情程度越重氧化应激越剧烈，这与王慧等[11]的研究结论相吻合。本研究相关性分析显示，血清8-iso-PGF2α水平与肺功能指标和MoCA总分呈明显负相关，这是因为8-iso-PGF2α在机体发生氧化应激后升高，而COPD患者的肺功能及认知功能均有一定损伤，其对应指标降低，因此与肺功能指标和认知功能总分呈负相关，提示8-iso-PGF2α可间接反映COPD患者的肺功能和认知损害程度。

综上所述，COPD患者血清MCP-1和8-iso-PGF2α水平升高，且在COPD伴低氧血症患者中升高现象加剧，二者与肺功能指标及认知功能总分呈现明显负相关，对二者进行监测可为患者的病情及认知功能评估提供帮助。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

陈燕华：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；潘华琴：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；戴盈：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；秦少云：进行统计学分析