王晓强，于佳佳，王晓雷，马学玉

山东省青岛市中心医院（青岛266000）

气的升降出入，是脏腑功能正常运行的一种形式，是脏腑发挥其生理功能的具体表现。《内经》中明确提出了任何脏腑组织都具有这种基本的生理活动，如《素问·六微旨大论》云：“非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏”，其中脾升胃降、肝升肺降、心肾的水火既济、胃、胆、大小肠、膀胱、三焦的通降活动，是比较经典的升降出入运动。升降出入协调有序，维持相对的动态平衡，脏腑功能才能正常发挥［1］。反之，外感六淫或内伤七情，均可破坏这种动态平衡状态，从而引起脏腑功能失调，发生疾病。

糖尿病肾病（DN），是糖尿病的严重并发症之一，其主要病理变化为肾小球硬化症。关于糖尿病肾病的发病机制，现代医学认为糖尿病肾病为糖代谢紊乱、细胞因子、血液流变学变化、肾小球血液动力学变化和遗传易感性等多种因素相互作用所致［2］。预防糖尿病肾病进展包括良好控制血糖、血压、血脂等代谢指标，同时给予低蛋白饮食。其中，降低蛋白尿，可显著延缓糖尿病肾病的临床进展。但是目前降低蛋白尿的药物及疗效有限，不能达到满意的治疗效果。随着新型降糖药物（SGLT-2抑制剂）的出现，尤其是其肾脏保护作用，在多项Ⅲ期临床试验中均有获益。该类药物通过促进血糖从尿液中排泄的同时，也可以排除钠，从而有利于血压下降，减少肾小球内压，同时可改善肾小球高灌注及高滤过等多种途径，减少蛋白尿的排出，可改善肾脏预后。本文从“升降出入”理论探讨SGLT-2抑制剂联合补肾中药治疗糖尿病肾病蛋白尿的可行性及有效性，为降低蛋白尿探讨新的治疗方法，从而改善肾脏的不良结局。

1 “升降出入”理论与肾脏生理功能

“升降出入”理论源于《黄帝内经》，该书诸多篇幅从不同角度阐释了这一理论，《素问·六微旨大论篇》云：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危。故非出入，则无以生长壮老已；非升降，则无以生长化收藏。是以升降出入，无器不有”，指出了人体五脏六腑，四肢百骸，所有的生理活动均有气机的升降出入。人体是一个不断与外界交换物质的有机整体，这与现代医学的新陈代谢理论相通，吸收和排泄在不断的进行，以达到内环境的稳态。肾脏作为人体一个非常重要的脏腑，通过其“升降出入”运动，发挥“肾主水”的生理功能，从而维持水液代谢平衡。肾藏精，主封藏，但久病失养，精微不“入”，必然脏器受损［3］。“入”废则封藏失，封藏失，则精微“出”，就产生“蛋白尿”。肾脏的生理功能无不包含“升降出入”运动。

1.1 肾藏精与升降出入 “肾藏精”是肾脏的主要生理功能，其中“精”包括先天之精和后天之精。肾所藏的精可以转化为气，称为肾气。肾中精气的盛衰决定着人体的生长、发育和生殖。肾藏精的功能实际上是肾脏主封藏功能的体现，如：《素问·六节脏象论》指出肾为“封藏之本”。机体的一些精微物质都是靠肾脏固护而不致外泄，这即是“藏精气而不泻”，肾脏通过这种封藏作用，使体内精微物质不致外泄。先天之精为生命之原动力，为后天之精准备物质基础；后天之精是脏腑之精，是饮食水谷所化生的各种精微物质，依赖于脾胃功能所化生，它是维持人体生命活动的营养物质，主要分布到五脏六腑、皮毛筋骨、四肢百骸，以发挥其滋养濡润的作用。现代医学中的葡萄糖、蛋白质、脂肪等物质，均可看成这种精微物质，是新陈代谢过程中主要的能量物质，这些物质均靠肾脏而固护体内供人体利用，故：《素问·上古天真论》云：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之”。人体的新陈代谢即是产生这些精微物质被机体所利用，生成的糟粕排出体外，这是一个动态平衡的过程，是通过“升清阳、降浊阴”来实现的。如果脏腑功能失调，这种活动就会发生紊乱，从而产生疾病。如：《素问·阴阳应象大论篇》云：“清气在下，则生飧泄，浊气在上，则生目真胀”。肾脏生理功能的实现也是靠气机的升降出入运动协调才能完成，朱丹溪《格致余论·膨胀论》云：“脾具坤静之德，而有乾健之运，故能使心肺之阳降，肾肝之阴升，而成天地交之泰之为无病之人”，指出了五脏的升降理论，即五脏之中，肝肾主升，心肺主降；《素问·五脏别论》曰：“五脏者，藏精气而不泻；六腑者，传化物而不藏”，指出了五脏主入而六腑主出的关系，六腑均主降。肾的“升”与六腑的“降”相互配合，才能完成能量物质的代谢平衡。糖尿病肾病早中期主要临床表现为蛋白尿，有学者认为，蛋白尿的漏泄是阴精亏损，而阴精的封藏、固摄与化生，主要为肾所主，肾气不足，肾精亏虚为病之本［4］。因此，辨证论治蛋白尿，即可从肾脏立论。有医家认为：DN 病因是消渴日久，久病入络，肾络受损，封藏不固所致，这类患者的核心病机是气阴两虚，肾气亏损，肾络瘀阻［5］。

1.2 肾主水液与升降出入 现代医学认为肾脏是水液代谢的重要器官，中医学也认为肾脏在水液代谢过程中起着非常重要的作用，水液代谢与肺、脾、肾、膀胱、三焦功能有关，其中与肾脏关系更为密切［6］。《内经》中论述了水液代谢的升降出入理论，即《素问·经脉别论篇》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱”。整个水液代谢过程包括两方面：第一为水精的生成和输布，即饮入于胃，胃气通降，脾气升清，上归于肺，肺气宣发，水精四布；第二为水浊的排泄，即肺气肃降，通调水道，下归于肾，肾气蒸化，水精复升，水浊下降，注入膀胱，排出体外。从整个水液代谢过程来看，包含了肾脏的升降出入运动。根据“脏主入，腑主出”的理论，肾与膀胱维持着“水精”和“水浊”的出入平衡。肾与膀胱相表里，生理上，肾为水脏，膀胱为水腑，膀胱的贮尿和排尿功能，依赖于肾的固摄与气化。肾之阳气充足，气化功能正常，固摄有权，膀胱开阖有度，精微物质不外泄，尿液能正常生成与排泄；病理情况下，肾之阳气不足，气化失常，固摄无权，膀胱开阖失调，可出现癃闭，或尿频、多尿、遗尿等尿液排泄异常的症状，同时精微物质可从肾脏漏出。糖尿病肾病尤其在大量蛋白尿期，肾脏气化功能严重失调，封藏摄纳失权，精微物质大量外泄，并容易发生水肿病变。中医理论认为：肾病水肿，其病机多为脾肾两虚，脾气虚不足以升清，肾气虚不足以固藏，水谷精微随尿外泄，水湿内停而成水肿，治宜健脾补肾，固精利尿消肿［7］。

1.3 肾主纳气与升降出入 气是人体中的一种精微物质，也要靠肾脏的封藏而贮存。气的运动形式，总的来说，可归纳为升、降、出、入。呼吸运动体现了气的升降出入：呼出浊气，吸入清气。吸入的清气要靠肾气的摄纳才能由上向下归于丹田，体现了气的升降。气的运行，动中有制，升而不越，出而不散，《内经》称之为“气归权衡”。呼吸运动由肺肾两脏配合完成，盖肺主气司呼吸，主一身之气；肾藏精，主纳气，在肾的制约下，气才能有节制，出入有序，升降有根。先天之气、水谷之气和吸入的清气，都必须经过升降出入才能布散周身，发挥其生理功能。若肾气不足，根本不固，吸入之气不能摄纳于肾，就会出现呼吸方面的疾病。正如《内经博议》所云：“所谓权衡者，肺肾是也。肺主上焦，肾主下焦；肺主降，肾主升；肺主呼，肾主吸；肾主纳气，肺主出气。凡一身之气，其经纬本末出纳之序，皆二脏为之”。气的运动正常有序，机体新陈代谢才能正常进行，才能吸收营养物质，排出糟粕，维持机体稳态，生命才能持续。糖尿病肾病患者常常会出现肾气虚弱症候，如少气、乏力、气短等，补充肾气，才能保证肾的摄纳，才能固摄精微物质不外泄，有效减少蛋白尿。

2 DN 的中医治疗

糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的重要慢性并发症。糖尿病可以影响肾脏肾小球滤过率，引起肾小球内高压，导致肾脏高通透性，一些大分子物质如蛋白质成分随之漏出。大多数病人都有不同程度的肾功能下降，表现为eGFR 降低。DN 的早中期主要表现为微量白蛋白尿或临床蛋白尿。

2.1 古代中医对DN 的认识 古文献没有DN的论述，现将之归于“消渴、水肿”范畴论治。东汉张仲景首先提出了应用补肾法治疗消渴，应用肾气丸、瓜蒌瞿麦丸治疗消渴合并水气病，奠定了中医诊治DN 的基石。后世医家不断总结经验，丰富和发展了DN 的病机认识，如《圣济总录》云：“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，水液聚于体内而出现水肿”，明确指出了消渴发生水肿和肾脏的关系。这也为后世医家从肾论治DN 提供了理论依据。

2.2 现代中医对DN 的研究 DN 是由糖尿病进一步发展而来，往往合并严重的血管病变、神经病变。早期肾脏功能可以代偿，血肌酐水平在一定时期内维持在正常水平。随着病程延长，肾功能恶化，血肌酐水平升高，过渡到终末期阶段。糖、脂肪、蛋白质等营养物质等同于中医“精气”的范畴。生理情况下，胃的“游溢精气”—脾的“布散精微”—肺的“通调水道”—小肠的“泌别清浊”功能都依赖于肾脏的蒸腾气化作用而完成。肾脏功能正常，就能维持这种升降出入运动协调，“精气”就能够被固护，不致外泄。病理条件下，饮食失节，情志失调，劳欲过度，或先天禀赋不足，均可引起脏腑功能紊乱，津液的生成、输布、排泄障碍，形成水、湿、痰、瘀等病理产物，进一步损伤肾络使DN 病情加重。

肾脏是“降浊”的重要通路，因“肾司二便”，正如《素问·金匮真言论》云：“北方黑色，入通于肾，开窍于二阴，藏精于肾”。一方面通过肾脏的蒸腾气化作用，尿液在膀胱中生成并排出体外；此外，粪便的形成主要在于大肠的传导，大肠传导功能的正常与否，取决于肾气的强弱。正如：《医学正传·秘结论》云：“肾主五液，肾实则津液足而大便滋润，肾虚则津液竭而大便燥结”；肾亦主元阳，肾火充实则火可暖土而大便实，肾火衰微则釜底无薪而大便溏薄。因此，二便的正常与否和肾脏的功能有着密切的关系。二便使机体代谢所产生的废物排出体外，若肾脏功能失调，机体将代谢产物排出体外功能减弱，一些有毒有害物质稽留在体内，进一步损害肾功能，使病情进一步加重，这些有害物质称之为“浊阴”，浊阴以“降”为顺。肾藏精，内寄元阴元阳，是人体生命活动的原动力。水液代谢的整个过程需要肾的蒸腾气化来完成。肾的蒸腾气化，一方面使“清者”上升，布散周身；另一方面使“浊者”下降，化为尿液及粪便，排出体外，故“肾为胃之关”。临床上，可以通过“通腑泄浊”的方法，在一定程度上减轻肾脏负担，保护肾功能。我们在肾衰竭期常用的中药灌肠降低肌酐，保护肾功能就是基于这样的理论。肾虚蒸腾气化不利，就会发生“清者不升，浊者不降”。故认为“升清降浊”失职是DN 发病的关键，肺、脾、肝等也起重要作用［8］。针对DN 的病因病机，现代医家多认为是由消渴病日久，肾元亏虚所致。

3 DN 中西医结合治疗探讨

现代多数医家认为：脾肾亏虚是糖尿病肾病发病过程中的关键因素，均从脾肾两虚论治DN［9］。笔者认为，肾元亏虚在糖尿病肾病发病中的地位至关重要，其治疗，以补肾为主，恢复肾脏“升清降浊”的生理功能为关键。

“升清降浊”是人体新陈代谢的表现形式，“升清”即将人体的“精微”物质留于体内，通过脾气的散精作用输布于全身以供人体活动所需。“降浊”是指代谢过程中的“糟粕”、“废物”通过不同的方式如二便等形式排出体外，“降浊”与“升清”是相辅相成的，两者密不可分。肾的“升清降浊”功能，均离不开肾的气化作用，整个水液代谢过程就是通过肾的蒸腾气化，将精微物质留于体内供人体利用，将代谢废物排出体外。这即是“清者上升，浊者下降”。五脏系统内有各种各样的升降出入运动，如脾胃的升降、肝胆的升降、肺肾主气的升降、心肾水火的升降等。其中肾的“升清降浊”功能主要与肾脏主水液代谢有关，升清降浊功能失调的程度随着DN 病程的进展而逐渐加重。DN 的主要生化异常表现为微量蛋白尿或临床蛋白尿，蛋白质属于中医学说的“精微物质”，尿蛋白的排出等同于精微物质的丢失，现代医家认为与脾肾两脏关系密切。“脾主升清”、“肾主封藏”，脾的统摄及肾的摄纳功能正常，精微物质才不会外泄。因此，脾肾两虚是导致蛋白尿的关键。纵观糖尿病肾病的进程，脾肾虚损贯穿始终，脾肾功能失调是产生蛋白尿的基本病机，湿热（毒）邪、瘀血等病理产物在糖尿病肾病发展过程中起重要作用［10］。现代研究表明，血瘀是病变持续发展和肾功能进行性衰退的重要因素，活血化瘀药物具有抗变态反应性、调节机体免疫机能、改善肾脏循环、促进肾脏功能修复和纤维蛋白吸收作用［11］。

现代医家从脾肾入手论治蛋白尿，取得了较好的疗效。而笔者认为，DN 蛋白尿发生的病变脏腑主要与肾脏相关，恢复肾脏的“升清降浊”功能，改善肾脏的“升降出入”紊乱，对于减少尿蛋白的排泄，有至关重要的作用。DN 蛋白尿期肾功能尚能代偿，血肌酐水平在一定程度上维持在正常范围。这个时期，恢复肾脏“升清”功能，可明显减少精微物质的排泄，可以通过补肾的方法，根据肾气虚、肾阴虚、肾阳虚的不同分别施治。肾气虚弱可以应用金匮肾气丸治疗，肾阴虚以六味地黄丸加减，肾阳虚以右归丸加减，同时配合补肾药物，如枸杞、菟丝子、补骨脂、淫羊藿、巴戟天、杜仲、续断、狗脊等，可起到意想不到的疗效。此外，恢复肾脏“降浊”功能，一定程度上也可以延缓肾功能衰竭，临床上主要通过去除病理产物来实现。糖尿病肾病的病理产物主要包括：湿热（毒）邪、瘀血等。血瘀在糖尿病整个病程中贯穿始终，中医对DN 的治疗强调辨证的重点在早期，而此时的治疗主要是减少蛋白尿，延缓疾病的进展。瘀血是糖尿病肾病发生发展的重要因素，肾络瘀阻是糖尿病肾病的核心病机［5］。有医家通过动物实验证实中药姜黄，在DN 早期有较好的疗效［12］。此外，临床上常用的降浊药物有大黄、丹参、三七等。其中，大黄有去瘀生新的功效，可以荡涤肠胃，将有毒有害物质从大便排出，一定程度上改善肾脏“降浊阴”的功能，浊阴下降，清气自然能上升，精微物质才能固护。DN 近年来越来越受到各医家的高度重视，目前西医学针对糖尿病肾病蛋白尿主要应用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗，效果不理想，同时药物副作用较大。新型的口服降糖药物SGLT-2抑制剂在降糖同时，已证明肾脏的临床获益［13］。其中多项临床试验均证实有减少尿蛋白及改善肾功能作用，临床应用前景广阔。现代中医对DN 的病因病机、辨证论治、方药组成和疗效等方面进行了广泛而深入的研究，取得了一定研究成果［14-16］。将中医理论与现代医学结合，笔者在临床上应用SGLT-2抑制剂基础上，联合补肾中药（肾四味：枸杞、菟丝子、补骨脂、淫羊藿）治疗，恢复肾脏“升降出入平衡”，在降低蛋白尿、保护肾功能方面取得显著疗效。