白志瑶,尹春琼,包 艳,张 葵,顾小慧

云南省曲靖市第二人民医院:1.检验科；2.血液科，云南曲靖 655000

多发性骨髓瘤(MM)是一种终末分化的浆细胞恶性克隆性疾病，因骨髓克隆性浆细胞浸润及外周血中出现单克隆免疫球蛋白(M蛋白)或轻链而导致相关器官或组织损伤。MM约占血液系统恶性肿瘤的10%，我国发病率约为1/100 000，以中、老年人居多[1-2]。根据MM浆细胞分泌的免疫球蛋白(Ig)类型，可分为IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、轻链型、不分泌型及双克隆型，其中IgG、IgA和轻链型为主要类型，患病率分别为52%、21%、16%，而IgD、IgE、IgM和双克隆型的患病率<10%，约3%的MM为不分泌型[3]。国外报道IgD型MM约占全部MM的1%～2%[4]，国内报道其约占全部MM的3.0%～8.9%[5]。IgD型MM可以分为IgDλ型和IgDκ型，其中λ型约占60%～95%[6]，而IgDλ+λ双克隆型MM在临床较为罕见。本院诊断了1例IgDλ+λ双克隆型MM，现报道如下。

1 病例资料

1.1一般资料 患者，女，56岁，于2018年11月30日因“上腹痛”于当地医院就诊，查血常规示：白细胞计数(WBC) 7.5×109/L，血红蛋白(HB) 62 g/L，血小板计数(PLT) 187×109/L；肾功能示：肌酐185.59 μmol/L。予输血及对症治疗，病情好转出院。2019年1月25日，患者因“双侧肩胛区、季肋区疼痛”再次就诊于当地住院，查血常规示：WBC 9.2×109/L，HB 65 g/L，PLT 183×109/L；肾功能示：肌酐407.11 μmol/L。予输血、抑酸护胃等对症治疗，但患者贫血严重，病情控制不佳，故于2019年2月8日就诊于本院血液科。

1.2入院相关检查结果

1.2.1生化指标 尿蛋白定性2+，血Ca 2.1 mmoL/L，红细胞沉降率32 mm/h，总蛋白62.9 g/L，清蛋白36.0 g/L，球蛋白26.9 g/L，肌酐400 μmol/L。

1.2.2免疫球蛋白定量(本院) IgG 3.85 g/L,IgA 0.38 g/L,IgM 0.21 g/L,α1-微球蛋白249 mg/L,β2-微球蛋白108 mg/L,尿κ轻链9.02 mg/L，尿λ轻链36.90 mg/L。

1.2.3外周血涂片 白细胞数无明显变化；粒细胞分类见中幼粒细胞1个、晚幼粒细胞3个；成熟红细胞大小不一，形态未见明显异常；计数100个白细胞见2个有核红细胞；淋巴细胞比例无明显变化；血小板无减少，散在可见。血涂片未见明显异常。

1.2.4骨髓细胞形态学 骨髓取材欠佳，有核细胞少，红系增生明显减低，成熟红细胞部分呈缗钱状分布，浆细胞易见，形态以成熟浆细胞为主，诊断意见：骨髓取材稀释，建议更换部位穿刺涂片。再次行骨髓穿刺发现疑似浆细胞样细胞占9.0%，细胞质染色呈灰色或灰蓝色，云雾状或泡沫状，多数核偏位，其内可见紫红色粗大颗粒，幼稚浆细胞占1%，可见约2%的裸核分类不明细胞(图1)，诊断意见：可能为MM，建议行流式细胞免疫分型、蛋白电泳进一步确诊。

注：A中细胞质呈灰色云雾状，核偏位疑似浆细胞；B中细胞质呈灰色云雾状，哑铃状核疑似浆细胞；C中细胞质呈灰色泡沫状，双核疑似浆细胞；D中细胞质呈灰色云雾状，双核疑似浆细胞。

1.2.5骨髓活检 造血组织增生极度活跃，约占90%，脂肪组织增生减低；粒、红、巨三系增生，分类不明细胞增生，细胞体积中等，细胞质少，核型不规则，成片分布，局灶区域疑似骨髓坏死，部分区域纤维组织增生明显(图2)。诊断意见：分类不明细胞增生，建议加做免疫组织化学检测进一步确诊。

图2 骨髓活检结果(×400)

1.2.6骨髓流式细胞免疫分型 在CD45/SSC散点图上设门分析，淋巴细胞约占有核细胞的29%，各淋巴细胞亚群分布大致正常；原始区域细胞约占有核细胞的1%，分布散在；单核细胞约占有核细胞的9%，比例增加，表型成熟；粒细胞约占有核细胞的59%，未见明显异常，请结合临床及其他辅助检查结果综合判断(本次骨髓取材为稀释标本)。

1.2.7免疫球蛋白定量(北京海斯特临床检验所) IgG 4.16 g/L,IgA 0.21 g/L,IgM 0.17 g/L，IgD 10.34 g/L,IgE 0.00 g/L,血清κ轻链3.22 g/L,血清λ轻链4.43 g/L,血清κ/λ轻链0.73。

1.2.8血清蛋白电泳 清蛋白54.4%，α1-微球蛋白3.6%，α2-微球蛋白14.5%，β-微球蛋白9.3%，γ-微球蛋白1.7%，M蛋白16.5%。

1.2.9免疫固定电泳与尿本周蛋白电泳 免疫固定电泳：ELP上有2条M蛋白带，1条与抗IgD和抗L形成特异性反应沉淀带；另1条与抗L形成特异性反应沉淀带。尿本周蛋白电泳：ELP上有1条M蛋白带，与抗L和抗Lf形成特异性反应沉淀带；尿本周蛋白阳性。结果分析示：IgDλ+λ双M蛋白血症。

1.3临床诊断 IgDλ+λ型双克隆MM Ⅲ期；MM并发骨病；肾功能不全。

1.4治疗及预后 患者于2019年2月20日开始行BTD(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松)方案化疗。2019年7月15日再次进行血清蛋白电泳示M蛋白消失，IgD定量检测为0.00 g/L，尿本周蛋白阴性，尿本周蛋白电泳检测未见明显异常。2019年8月26日结束第6周期化疗，治疗期间患者病情平稳，一般情况较好。患者远期治疗效果还在进一步随访中。

2 讨 论

IgD型MM以男性多发，发病年龄为52～60岁[7]，临床症状与其他类型MM相似，主要表现为“CRAB”症状，即高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨性骨质破坏[8],其他常见非特异性症状包括感染、出血、疲劳、乏力、体质量下降等[9]。在临床实践工作中，具有高Ig血症的MM患者在入院检查中易被发现总蛋白、球蛋白、Ig水平增高，即便患者入住不同的科室，检验科也可据此通知临床医生对患者进行骨髓穿刺涂片检查，以明确是否为MM。本例IgDλ+λ双克隆型MM患者由于总蛋白、球蛋白水平正常，IgG、IgA、IgM、IgE水平正常或降低，且患者临床症状也不具有特异性，因此较易被临床所忽视，导致漏诊和误诊。本例患者在加做IgD、血清蛋白电泳、免疫固定电泳、尿本周蛋白电泳后确诊，由于国内目前多数临床实验室仅能检测IgG、IgA、IgM、κ轻链和λ轻链，极易造成IgD型MM的漏诊[10]，因此，在临床工作中如果遇到高度怀疑MM，但IgG、IgA、IgM、κ轻链和λ轻链检测结果均为阴性的情况，应及时完善IgD检测。

IgD型和双克隆型在MM患者中均少见，IgDλ+λ双克隆型MM就更为罕见[11]。据报道，IgD型MM患者最终进展成浆细胞白血病的有2%～5%，这部分患者溶骨性骨质破坏和血小板减少的发生率较高，预后较差，平均生存期为1.3个月[12]。IgD型MM分泌的IgD峰值一般较小或缺失，导致通过血清蛋白电泳无法检测，需依赖于免疫固定电泳进行检测。IgD型MM由于Fc段和Fab之间的铰链区较长，M蛋白易发生水解，可能导致M蛋白和部分片段在电泳过程中出现弥散，隐藏在β或α区域的其他蛋白条带后面[7]。本例患者血清蛋白电泳M蛋白占16.5%，由于其M蛋白水平低，与轻链型MM的M蛋白水平类似，因此，在临床工作中如果只检测到单克隆轻链而没有明显的重链参与，需在诊断轻链型MM前进行IgD免疫固定电泳检测。据文献报道，双克隆型MM患者中双克隆M成分如对药物反应相同，表明此双克隆M成分可能来自同1个恶变浆细胞，如双克隆M成分对药物反应不同，表明此双克隆M成分可能来自2个不同的恶变浆细胞[13]。本例患者通过6次规范性治疗后，一般情况较好，病情明显改善，据此推测其双克隆M成分可能来源于同1个恶变浆细胞。与其他类型MM的预后相比，应用传统化疗方案治疗IgD型MM的预后较差，中位生存期一般小于2年[7]。近年来，随着对MM生物学机制的深入研究及在临床实践中引入了新型化疗药物，如免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺)、蛋白酶抑制剂(硼替佐米)等，为IgD型MM的治疗带来了新的希望[14]。此外，在新型化疗药物基础上联合自体造血干细胞移植，可使IgD型MM预后得到明显改善[15]。