张 诚，杨玉龙

（同济大学附属东方医院胆石病中心 同济大学医学院胆石病研究所，上海 200120）

欧美西方国家于19世纪80年代开始应用胆囊切除术治疗胆囊疾病并获得良好效果。1987年，法国Mouret医师首次在人体成功实施腹腔镜胆囊切除术后，该手术得到快速发展，并一跃成为胆囊良性疾病治疗的金标准[1]。胆囊切除术后有10%～30%的病人原有症状未消失，或出现一组新的临床症状，包括轻度非特异性消化道症状，如餐后腹胀、消化不良、恶心、嗳气、大便次数增多等，以及特异性胆道症状，如上腹部或右上腹疼痛、右侧肩背部放射痛、胆道感染或黄疸等[2]。受当时检查和诊断技术水平的限制，其病因并未明确。1950年，Pribram将上述一组临床症状称为胆囊切除术后综合征（post cholecystectomy syndrome,PCS），认为可能与Oddi括约肌功能失调有关[3]。随着超声、CT、MRCP检查等医学影像学及内镜技术的临床应用，发现部分PCS病人存在留置胆囊管过长、残余胆囊、胆囊管结石、胆总管结石、胆管狭窄等胆道病变，上述因素解除后，其不适症状也得到明显改善[4]。但影像学检查结果阴性的病人，因病因不明确仍得不到有效治疗而饱受痛苦，甚至出现误诊、误治。胆胰管汇合部作为胆胰系统的特殊结构，在控制胆汁、胰液排泄和调节胆管、胰管压力方面具有重要作用。其解剖结构、生理功能异常及病理性改变，会影响胆汁排泄，导致胆道高压，与PCS及胆石的发生有明确的相关性[5-6]。内镜技术的不断发展及应用，逐渐揭开了这一隐蔽区域的神秘面纱。胆胰管汇合部虽区域狭小，却隐藏多种疾病，如炎症、畸形、损伤、结石、功能障碍及肿瘤等。对这一区域的解剖结构及病理生理改变逐步认识，有助于对PCS的全新认知[7]。本文以胆胰管汇合部为切入点，结合笔者在PCS及胆胰管汇合部疾病中的诊治经验，重新认识PCS的病因及治疗。

胆胰管汇合部疾病及与PCS的关系

正常的胆道是一个完整的输送胆汁系统。胆道系统内流动的胆汁属于牛顿流体（即水、乙醇、轻质油等一类液体），符合流体力学Poiseuille定律，公式为 Q=πr4（P1－P2）/（8Lη）（Q 为液体流量，r为管道半径，P1为管头压力，P2为管尾压力，L为管道长度，η为黏滞系数）[8-9]。肝细胞分泌胆汁，正是在胆汁分泌压力差的作用下首先经胆管流入胆囊浓缩和储存。进食后，胆囊收缩，Oddi括约肌舒张，储存于胆囊及胆总管内的胆汁以射流形式排入十二指肠。因此，肝脏血流、胆囊收缩能力及Oddi括约肌舒张状态是影响胆汁流量的关键因素[10]。胆囊切除在一定程度上引起胆道流体力学的变化。但在肝细胞分泌压的作用下，当胆总管压力超过Oddi括约肌承受范围时，Oddi括约肌被动舒张，胆总管内胆汁仍可以射流的形式排入十二指肠，但其开放次数明显增多，以维持正常的胆总管压力[11]。内镜检查发现，胆胰管汇合部位既存在先天性疾病也存在后天获得性疾病，有器质性疾病也有功能性疾病，有良性或恶性疾病，也有腔内或腔外疾病。如十二指肠乳头炎（duodenal papillitis,DP）、十二指肠乳头旁憩室（periampullary diverticula,PAD）、Oddi括约肌功能障碍（sphincter of Oddi dysfunction,SOD）、隐匿性胰胆反流 （occult pancreaticobiliary reflux,OPBR）、壶腹内结石、十二指肠乳头肿瘤等。胆胰管汇合部疾病的共同结果是引起胆汁排泄障碍及淤积、胆道高压，进而出现疼痛、发热、黄疸等类似PCS表现。即使切除胆囊，该部位症状及病理改变仍存在，甚至由于胆道流体力学的改变而加重[8]。

一、DP

DP泛指十二指肠乳头的急、慢性炎性改变，是引起PCS和不明原因腹痛的常见原因。其发病机制尚不完全清楚，但与结石的机械性刺激，乙醇、胃酸等化学性刺激，幽门螺杆菌等细菌生物性刺激相关[12]。DP腹部超声、CT、磁共振等影像学检查往往呈阴性。十二指肠镜是目前诊断DP的主要方法，镜下表现为乳头水肿、充血、肿大、糜烂、萎缩等[13]。根据镜下十二指肠乳头的形态及病理学改变，笔者将DP分为5种类型：①单纯性乳头炎，属于轻型或病变早期，乳头黏膜充血、水肿。②化脓性乳头炎，乳头水肿,黏膜出现糜烂、溃疡、内瘘形成。③增生性乳头炎,乳头肥厚,质地尚柔软。④硬化性乳头炎，质地坚韧。⑤缩窄性乳头炎，乳头萎缩，黏膜皱襞扁平，开口僵硬，质地较韧。切开刀或造影导管进入阻力较大，造影检查时胆总管下端影像提示狭窄、造影剂排泄缓慢或阻滞。单纯性乳头炎往往与胆管炎、胰腺炎、胃十二指肠炎等同时存在，其病理过程主要表现为以下几种：①单纯性乳头炎经抗感染、抑酸等药物治疗完全缓解；②单纯性乳头炎治疗不及时，可发展为化脓性乳头炎；③单纯性乳头炎病因未去除，反复发作，导致乳头肌纤维化、瘢痕肌狭窄，发展为药物治疗无效的肥厚性、硬化性及萎缩性乳头炎[12]；④乳头炎引起长时间的胆汁淤积及胆管炎症反应，可诱发胆囊内胆泥淤积，形成结石，形成DP-结石-DP的恶性循环，加重胆道梗阻[14]。

二、PAD

十二指肠憩室是指肠肌发育不全、内在肌张力低下、退行性变，导致黏膜下肌层缺损。在肠腔内高压、肠腔外粘连带牵拉等作用下，十二指肠降部肠壁从肌层缺损处向外延伸呈袋状或囊状结构。60%～70%的憩室发生于降部的后内侧壁，十二指肠乳头周围2～3 cm处，称为PAD，多见于50～59岁以上，随病人就诊年龄的增大，发生率呈逐渐上升趋势[15]。PAD可引起胆汁排泄不畅及胆管高压，是引起PCS的重要原因。可能机制主要是憩室内食物对胆胰管结合部位的机械性压迫，以及憩室内细菌滋生、食糜发酵产生的乳酸、乙醇等物质刺激乳头诱发DP，使其张力、收缩力、节律均减弱，导致肠液反流及细菌感染[16]。通过上述机制，PAD可引起胆汁淤积、胆道高压及细菌感染，继发缩窄性乳头炎、乳头狭窄及功能不全、胆结石、黄疸等，加重PCS[17]。根据憩室与乳头的关系，笔者将PAD分为3种类型。①十二指肠憩室旁乳头：憩室起始部距离乳头2.5 cm以内；②十二指肠憩室内乳头：乳头开口位于憩室内，包括憩室侧壁及憩室底部；③十二指肠憩室间乳头：乳头开口位于2个及以上憩室之间，乳头是憩室的内侧壁。与腹部CT、MRCP检查相比，十二指肠镜检查不仅可明确十二指肠憩室的数目、大小、深度及有无食糜残留，还可观察到憩室与乳头的关系，是诊断PAD的直接证据。

三、胆管SOD

胆管SOD是指，无论有无胆囊切除病史，因Oddi括约肌功能发生异常，导致胆汁不畅，引起胆管高压，主要表现为胆性腹痛、肝酶升高、胆管扩张。众所周知，Oddi括约肌的运动主要由被动的基础性收缩和此基础上的主动紧张性收缩构成，并受神经和体液的双重调节[18]。SOD则是括约肌去神经性痉挛导致的间歇性、功能性胆管高压变化。结果是损伤胆囊运动功能，影响胆汁代谢和排泄，改变胆汁成分等而促进结石形成。Oddi括约肌的长期痉挛以及胆石的形成可导致SOD转变成十二指肠乳头狭窄、硬化[12]。目前认为胆囊切除破坏胆道正常的流体力学。胆囊作为压力的储备功能丧失后，Oddi括约肌的微小收缩即可引起胆总管压力明显升高，诱发上腹部不适及疼痛。此外，与其他功能性疾病一样，SOD病人也存在内脏的高敏性。这类病人更具有焦虑、忧郁、多疑症及神经质等精神心理因素。情绪的快速变化也可导致敏感的Oddi括约肌持续性收缩、痉挛，产生临床症状。Cajal间质细胞（interstitial cellsof Cajal,ICC）是最早在胃肠道发现一类特殊的细胞，具有胃肠起搏及信号转导等功能[19]。近年研究发现，ICC在胆道系统的胆囊、胆囊管、Oddi括约肌等多处存在，并参与Oddi括约肌自主节律性运动的调控等。SOD的发病可能与Oddi括约肌上ICC数量减少及细胞结构改变有关[20]。根据胆源性疼痛是否伴有肝酶和影像学检查异常，将胆管SOD分为经典Ⅰ～Ⅲ型：Ⅰ型，胆源性腹疼，丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶＞正常2倍，胆管直径＞8 mm；Ⅱ型，除胆性疼痛外，还包括其中一项实验室或影像学检查指标；Ⅲ型，症状更轻，仅以反复腹痛为主诉，无肝酶或影像学检查异常[21]。RomeⅣ重新修订了SOD诊断标准[22]。与保守治疗相比，内镜乳头括约肌切开并不能使Ⅲ型病人明显受益，而将Ⅲ型归于广义的功能性胃肠道疼痛范畴；与此相反，Ⅰ型病人存在器质性胆道梗阻，即结构狭窄证据，并不属于功能性疾病，故将Ⅰ型也剔除，仅保留Ⅱ型，并细分为E1（胆囊功能障碍）、E2（胆管 SOD）、E3（胰腺 SOD）[22]。笔者临床观察到SOD病人的十二指肠乳头较小、扁平或萎缩。除存在乳头狭窄这类器质性病变外，Oddi括约肌的运动功能障碍可能与Oddi括约肌皱襞萎缩相关。

四、OPBR

OPBR是指解剖上胆胰管正常汇合情况下发生的胰液胆汁反流。OPBR存在胰液胆汁反流、胆汁胰液反流以及胆汁胰液相互反流3种模式。生理情况下，胰管内压(2.94～4.90 kPa)(30～50 cmH2O)高于胆管内压 (2.74～2.94 kPa)(28～30 cmH2O)，因此OPBR更常见[23]。胰液反流入胆道系统会引起胆汁容量的增加，导致胆道高压而发生PCS。此外，大量临床研究显示反流的胰酶被胆汁激活后，可引起胆囊及胆管黏膜增生、化生、不典型增生，诱发胆囊炎、胆管炎、胆结石、胆囊腺肌症、胆囊癌等胆道系统疾病及相关症状[24]。目前，胆汁淀粉酶检测是诊断OPBR的直接证据。与注射胰泌素MRCP检查相比，具有简单、廉价的优点，被认为是诊断OPBR的金标准。胆汁淀粉酶的来源包括如下：肝脏分泌的血清淀粉酶、胆管及其周围胰腺外腺体分泌的淀粉酶以及胰液反流入胆管的淀粉酶。目前正常人群水平胆汁淀粉酶尚未确定，但胆管及其周围胰腺外腺体淀粉酶分泌量有限，且无肝脏疾病病人的水平几乎等于血清淀粉酶。在此基础上，笔者总结出OPBR的诊断标准：①MRCP或ERCP等影像学检查证实胆胰管正常汇合；②胆汁淀粉酶高于血清淀粉酶上限值，即110 U/L[25]。

胆胰管汇合部疾病所致PCS的内镜治疗

PCS的治疗原则是消除病因、解除狭窄、通畅引流、控制感染[8]。根据不同的病因选择适宜的治疗方案，如药物治疗、内镜治疗、介入治疗、腹腔镜或开腹手术等。胆胰流出道梗阻及胰胆反流引起的胆道高压及炎症反应是胆胰管汇合部疾病出现PCS的根本原因，因此胆胰管汇合部疾病所致PCS治疗的关键是解除胆胰流出道梗阻及胰胆反流。

一、内镜壶腹部括约肌切开术

内镜乳头括约肌切开术 （endoscopic sphincteropapillotomy,EST）是目前国内治疗胆胰管汇合部疾病的主要方式。作为有创性检查及治疗措施，如EST过度破坏胆管括约肌，势必引起肠胆反流[26]。为了既保持Oddi括约肌的抗十二指肠液反流功能，又能解除胆汁流出道梗阻，常说的EST实则为内镜壶腹部括约肌切开 （endoscopic ampullary sphincterotomy,EAST）。对于胆胰管汇合部疾病引起的PCS病人，行EAST使乳头呈现“哆开”状。如乳头壶腹部括约肌切开过小，未呈“哆开”状，反而易导致术后切开处愈合和瘢痕形成，而再次狭窄或更狭窄[8]。对于表现为单纯性胆囊炎的PCS病人，十二指肠镜及造影检查等如证实存在乳头狭窄、DP、PAD等胆胰管汇合部疾病，通过实施EAST可改善胆囊排空能力，降低胆囊炎及胆石等发生率[27-28]。

二、内镜胰胆分流术

内镜胰胆分流术（endoscopic pancreaticobiliary separation,EPBS）是更精准的EAST，通过凝切混合电流逐步切开壶腹部括约肌至胰管括约肌开口，且胆胰管共同通道长度＜5 mm，并呈“哆开”状[29]。EPBS主要用于OBPR所致PCS病人。多因素分析显示，共同通道＞5 mm是发生OBRP的唯一危险因素[13]。实施EPBS可缩短共同通道，终止胆胰反流，从源头治愈OBPR所致PCS症状，同时保留部分壶腹括约肌，并未破坏壶腹隔膜和胆管括约肌的功能，不会发生肠胆反流等并发症[29]。

三、内镜乳头球囊扩张术

缩窄性或硬化性乳头炎病人的十二指肠乳头多较小、扁平，其共同通道较短或分别开口，往往存在胆管括约肌狭窄，包括开口狭窄及胆管流出道狭窄。对于此类病人，应实施EAST，解除乳头开口狭窄，同时实施内镜乳头球囊扩张术，并放置胆管支架预防狭窄复发。

结 语

综上所述，PCS是一种临床常见现象，多发生在胆囊切除术后，但亦可与胆囊疾病同时存在。胆胰管汇合部疾病往往导致胆汁流出道梗阻及胰胆反流，进而形成胆道高压并诱发胆道系统炎症，是产生PCS的部分根源。PCS病人常规影像学检查阴性时，应考虑存在胆胰管汇合部疾病的可能。十二指肠镜检查、胆道造影及胆汁淀粉酶检查是诊断胆胰管汇合部疾病的重要方法。EAST、EPBS及内镜乳头球囊扩张术是目前治疗胆胰管汇合部疾病诱发PCS的有效治疗方法。