闫秀娥，黄永辉

（北京大学第三医院消化科，北京 100191）

内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是消化内镜领域中具有里程碑意义的技术。自1968年ERCP诞生以来，经历自诊断向治疗、自胆道内镜向胰腺内镜、自追求成功率向预防术后并发症、自疾病解决临床问题向恢复胆胰生理功能等理念的转变。其中恢复胆胰生理功能近年来越来越受到内镜学家的重视。内镜括约肌切开术 （endoscopic sphincterotomy，EST）是伴随ERCP最早诞生的技术，治疗疾病的同时也带来相应的风险。术后胰腺炎、出血和穿孔[1]等早期并发症自开始实施就已受到广泛关注。随着技术的不断进步，复发性胆管结石、胆管炎、胆囊炎、胆道细菌定植、肝脓肿及胆管恶性肿瘤等远期并发症也逐渐受到重视[2]。不少研究已明确Oddi括约肌切开后导致的肠胆反流与术后远期并发症发生密不可分[3-5]。因此，为降低EST术后远期并发症，许多学者开始关注EST术后Oddi括约肌功能的改变以及如何修复Oddi括约肌，恢复其生理功能。

Oddi括约肌结构和功能

Oddi括约肌是指围绕在胆总管末端、主胰管和Vater壶腹周围，由4～10 mm长的平滑肌组成的复合体[6]。Oddi括约肌的基础压力为10 mmHg，其主动收缩称为蠕动波。蠕动波起源于胆总管下端，收缩主要是顺向性，频率为2～6次/min，较十二指肠腔压力高50～140 mmHg。收缩时将胆汁排入十二指肠，舒张时胆汁流入括约肌管内[7]。Oddi括约肌基础压力的调节使阻力增加时胆囊充盈，而阻力减小时胆汁和胰液流入十二指肠。目前已明确Oddi括约肌至少有3种功能：①调节进入十二指肠的胆汁流量；②预防肠胆反流；③调节胆囊充盈[8]。

Oddi括约肌功能医源性损伤后无法自然修复

Oddi括约肌具有重要的生理屏障功能，防止肠内容物反流入胆管。EST破坏了Oddi括约肌结构，引发Oddi括约肌功能紊乱和肠胆反流，导致胆道内细菌生长，引发胆管慢性炎症，甚至导致胆管癌变[9]。电镜观察发现，EST后胆管结石的成分包括细菌、真菌、微生物膜、膳食纤维、钙盐和胆色素盐。膳食纤维的出现进一步证实EST后Oddi括约肌屏障功能的消失。单纯应用内镜乳头球囊扩张术（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD），认为可部分保护Oddi括约肌功能，但由于其术后胰腺炎发生率明显上升，目前不推荐其单独应用。且有研究证实单纯EPBD也会影响Oddi括约肌功能。Cheon等[10]将内镜治疗胆管结石分为EPBD组和EST+EPBD组，对比两种术式对Oddi括约肌功能的损害。两组术后1周Oddi括约肌基础收缩压力、收缩幅度及频率与术前相比均明显下降。术后1年Oddi括约肌收缩幅度和频率仍显著降低。两组Oddi括约肌基础压力在术前、术后1周、术后1年未见差异，提示两种术式对Oddi括约肌功能均有破坏。Yasuda等[11]对胆管结石病人取石前、取石后1周、1年进行胆管测压，发现EST取石1周后Oddi括约肌基础压较取石前明显下降，术后1年测压发现压力未恢复。因此，无论是EPBD还是EST，对Oddi括约肌均有不同程度的破坏，且这种破坏难以自然修复。

Oddi括约肌功能破坏后的远期并发症

Oddi括约肌结构和功能破坏后可引起远期并发症，包括胆管结石反复发作（12.0%）[12]、胆管炎（7.0%）和急性胆囊炎（3.8%）[13]，甚至可能引起胆管癌（7.4%）[9]。这些都可能与长期肠胆反流导致细菌定植有关。但有研究发现EST术后肠胆反流并不是远期并发症的唯一决定因素。Yang等[4]根据病人EST术后是否出现远期并发症分为两组，进行为期2年的前瞻性研究，对比术前及术后2年胆管测压和胆道细菌检测结果。胆管测压显示，两组病人EST术后2年Oddi括约肌收缩幅度和频率均较术前明显降低，Oddi括约肌基础压力和胆总管压力同术前相比无明显变化。胆道细菌检测显示，EST术前两组胆道细菌感染率差异无统计学意义。术后2年出现远期并发症组的胆道细菌感染率明显高于无远期并发症组，而两组间胆管测压差异无统计学意义。该结果无法解释两组之间胆道细菌感染率的差别。

一、复发性胆管结石

大量的研究证明EST后Oddi括约肌功能破坏，肠胆反流是造成术后胆管结石反复发作的主要原因。Nzenza等[14]的研究表明，573例EST术后病人中51例（8.9%）出现复发性胆管结石。同时提出EST导致Oddi括约肌结构破坏，进而引发功能障碍，使得肠胆反流、胆道细菌定植等，导致胆管结石再发。一项EST术后的长期随访研究报道，复发性胆管结石的发生率为3.2%～22.3%，且大多数复发性胆管结石出现在操作后2～5年。EST术后存在胆道积气，提示术后可能出现肠胆反流，引发结石形成[15]。Tanaka等[12]的研究表明,359例EST术后病人中44例（12.3%）出现复发性胆管结石，且复发的胆管结石均为胆色素性，与术前的结石类型完全无关，推测可能系EST术后Oddi括约肌功能永久丧失，导致胆道细菌定植，胆汁中细胞毒性成分长期存在及胆管系统慢性炎症，促使EST术后复发性胆管结石形成。Kageoka等[16]研究发现,262例EST术后病人中29例（11.1%）发生复发性胆管结石，从EST至术后结石复发的平均时间为39.3个月。研究表明，复发的胆管结石多为棕色素结石，与发病时结石类型无关，与Oddi括约肌功能破坏、肠胆反流相关。

二、胆道细菌定植

Yasuda等[17]关于EST术后并发症的研究表明，88%～100%的病人并发胆道细菌定植，与EST术后Oddi括约肌功能受损有关。Sugiyama等[5]的研究表明,EST术后60%～80%的病人并发胆道细菌定植。Mandryka等[18]研究发现，所有EST病人胆道中都有细菌定植，以革兰阴性菌为主。研究显示，EST术后十二指肠与胆道之间的屏障被打破。当十二指肠内压超过胆管内压时，肠内气体及消化液反流入胆道，肠道菌群很容易在胆道内定植[19]。Yang等[4]发现，EST术后出现远期并发症组中57.1%（12/21）的病人胆汁细菌培养阳性，远高于无并发症组（32.7%，35/107）。但两组病人胆道感染细菌种类无差别，均以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌为主。推测由于EST术后Oddi括约肌功能破坏，可能发生肠胆反流，使肠道细菌进入肝胆系统并停滞，尤其是对胆总管直径较大的病人，因胆总管平滑肌收缩减弱，反流更严重。胆道细菌的长期定植，破坏了胆道微生态平衡。

三、胆囊炎

Kageoka等[16]研究发现262例EST术后病人中8例（3.1%）罹患胆囊炎。另有研究报道EST术后胆囊炎的发病率为 5.8%～22.0%[12,20-21]。Yasuda等[17]的研究报道6.8～14.5年的随访，5.3%～6.7%的EST术后病人并发胆囊炎，且术后并发胆囊炎与EST术后Oddi括约肌功能障碍、肠胆反流、胆道细菌定植关系密切。Fujimoto等[22]研究发现，522例EST术后病人中39例（7.5%）并发胆囊炎，中位发病时间为3.2年，且胆囊炎发生与EST术后胆道积气相关，即与Oddi括约肌结构破坏后导致的肠胆反流和胆道细菌定植相关。

四、胆管恶性肿瘤

研究表明,长期胆管慢性炎症增加胆管上皮细胞异型改变的风险，可能诱发胆管恶性肿瘤[15]。早在20世纪就有研究提及Oddi括约肌成形术及胆肠吻合术后胆管恶性肿瘤发病率升高[12]。Tanaka等[12]对410例EST术后病人进行随访（中位数为10年），其中3例新发胆管恶性肿瘤，发病时间分别为术后3、59和119个月，提示EST术后胆管恶性肿瘤发病风险增加。同时，有提出长期Oddi括约肌功能丧失会导致胆道细菌定植、慢性炎症以及胆汁脱氧胆酸盐和磷脂酶A2等细胞毒性成分增多。这些因素可能与胆管恶性肿瘤发病率增加有关[12,19]，但具体致癌机制仍有待阐明。对于EST后是否增加胆管癌的发病，也有学者持否定态度。在EST术后42个月的随访过程中未见新发胆管恶性肿瘤[23]。Strömberg等[24]开展ERCP术后胆管恶性肿瘤发病率的大型回顾性队列研究，共纳入27 708例，分为EST组和未行EST组。随访2～4年，两组病人胆管恶性肿瘤发病率较普通人群升高约3倍，但两组胆管恶性肿瘤发病率差异无统计学意义。随着随访时间延长，胆管恶性肿瘤发病率均呈现下降趋势，但两组间差异无统计学意义。作者推测出现以上现象最可能的原因是病人术前暴露于类似的慢性致癌因素 （如胆石、吸烟和遗传因素等），而与是否行EST无相关。同期Mortensen等[25]也进行类似研究，根据是否行EST治疗将病人分为两组，每组均有10 690例，比较术后胆管恶性肿瘤发病率。发现两组病人术后1年内胆管恶性肿瘤发病率较健康人群均明显增加，但两组差异并无统计学意义。随访2年后两组发病率均明显下降。随访5年后两组发病率虽均较普通人群略高，但两组差异仍无统计学意义。作者推测胆管恶性肿瘤检出率的随访变化特点很可能是已存在的早期胆管恶性肿瘤被漏诊。就目前研究而言，EST与胆管恶性肿瘤之间的相关性尚无定论。

修复Oddi括约肌结构和功能的尝试

目前国内、外对EST术后肠胆反流尚无有效的治疗方法，也无Oddi括约肌结构和功能修复的技术手段。国内曾建平等[26]曾尝试经十二指肠Oddi括约肌修复的手术，这一操作可引导括约肌修复方向，同时控制括约肌修复后乳头开口大小。修复完成后间断缝合十二指肠切口，胆管内放置合适大小的T管。术后中位随访时间为39.5个月，远期疗效满意，但14例病人中有2例（14.3%）出现胆漏、结石残留等围术期并发症。笔者课题组前期尝试应用和谐夹（国产组织夹）行十二指肠乳头成形术，即在十二指肠乳头成功取石后，先放置胆管支架，再应用和谐夹夹闭十二指肠乳头切口[27-28]。动物实验证实单纯EST术后3周乳头创面切开无法愈合，可见肌层断裂。EST联合乳头成形术3周后，可见创面肌层瘢痕性愈合。应用Oddi括约肌测压术评估成形术后3周Oddi括约肌压力与术前差异无统计学意义[29]。30例＞1 cm胆管结石的病人，行EST大切开后应用和谐夹行乳头括约肌成形术。Oddi括约肌测压评估括约肌功能。发现EST术后即刻Oddi括约肌压力基本丧失，接近于0，时相收缩幅度和频率均较术前明显降低。术后3周Oddi括约肌基础压基本恢复到术前水平。术后平均随访18个月，发现仅1例结石复发[30]。

综上所述，EST术后远期并发症的发生与Oddi括约肌功能损伤关系密切，而Oddi括约肌的功能修复则是预防的主要途径。如何有效恢复Oddi括约肌结构和功能将是未来研究的热点。