侯士强 陈丹丹 周达新

先天性心脏病(简称先心病)的介入治疗手段已相对成熟，但手术的安全性和疗效受多种并发症影响，包括血管并发症、心脏穿孔和器械相关血栓(device-related thrombus，DRT)形成等。据报道，在心腔植入器械的病例中，各种血栓事件的发生率可高达10%[1]。术后血栓事件一旦发生，后果较为严重，如急性冠状动脉事件、脑卒中和肠系膜动脉栓塞等。因此，术后抗栓治疗显得尤为重要，但目前标准化的抗栓方案尚无定论。本文就先心病介入封堵术后的抗栓策略进行综述。

1 DRT栓塞

1.1 先心病介入封堵术后抗栓治疗的必要性 先心病的介入治疗已在临床广泛开展，常应用于房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)、卵圆孔未闭(patent forament ovale，PFO)、室间隔缺损(ventricular septal defect，VSD)和动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)。DRT和血栓栓塞事件是介入封堵术后的主要并发症。封堵器作为植入物会激活血小板和凝血系统，引起血液高凝状态(血栓前状态)，并诱发凝血和抗凝系统功能失调。此外，封堵器可能损伤心肌和心内膜，被破坏的内皮细胞可释放促凝、促血小板聚集物质。当封堵器被植入后，血液中纤维蛋白等易堆积于封堵器上，进而逐渐完成内皮化。Sigler等[2]通过随访ASD介入封堵术后病例发现，封堵术后4～7 d即可见纤维蛋白原、血小板等沉积于封堵器，而患者的封堵器内皮化过程一般在术后3个月才完成。Foth等[3]对10例ASD患者的封堵器(由于各种原因需取出)进行病理学分析显示，术后第5天纤维蛋白原和血小板等即可在封堵器表面形成堆积，然而其表面内皮化的完成则需2.5个月以上。

在封堵器表面完全内皮化之前，DRT形成的风险较高，血栓一旦脱落会造成严重后果。Raghu等[4]报道了1例ASD封堵术后发生多发性脑梗死的病例。La Rosée等[5]发现，使用ASD封堵器的38例患者中有3例(7.9%)发生DRT。欧洲一项多中心研究[6]结果显示，390例行VSD封堵术的患者中有3例(0.8%)发生DRT。

有学者进行了更大规模的临床研究以了解封堵器术后DRT的发生情况。Krumsdorf等[7]收集了1 000例行ASD和PFO封堵术患者的临床资料后发现，封堵术后6个月内DRT总发生率为2.0%，其中3例因封堵器表面血栓尺寸进行性增大、栓塞风险增加而行外科手术处理。另有研究[8]发现，ASD封堵术后下肢血管栓塞的发生风险增加，且原因不明的头痛或偏头痛也与DRT(尤其是脑血管微小栓塞)相关。因此，先心病介入封堵术后完善抗栓治疗十分必要。

1.2 DRT的危险因素 目前，DRT的危险因素尚不明确。有研究认为，DRT可能与封堵器的形状和材质有关。Krumsdorf等[7]总结发现，在采用不同类型封堵器行ASD或PFO介入封堵术的1 000例患者中，DRT的发生率分别为7.1%(CardioSEAL封堵器)、5.7%(StarFLEX封堵器)、6.6%(PFO-Star封堵器)、3.6%(ASDOS封堵器)、0.8%(Helex封堵器)和 0.3%(Amplatzer封堵器)。Anzai等[9]也认为,封堵器类型是封堵术后DRT形成的独立危险因素。Amplatzer和Helex封堵器具有较好的生物组织相容性，这类封堵器以镍钛记忆合金作为基本骨架，分别使用聚酯纤维材料和聚四氟乙烯膜为补片，此类材料可加速细胞渗透，从而促进封堵器快速内皮化，有效降低DRT的发生率。Rodés-Cabau等[10]的研究结果表明，封堵术后的残余分流会改变封堵器表面的血流动力学状态，造成血液湍流，进而激活凝血系统，从而增加DRT发生风险。封堵器的尺寸也可能与DRT的发生有关，但有研究并不支持这一观点。Sherman等[11]通过研究封堵术后发生DRT的患者资料发现，15例患者中有5例(33.3%)存在凝血障碍，包括凝血因子Ⅶ、Ⅻ缺乏和凝血因子Ⅴ、Ⅷ亢进。目前研究[7,9]认为，心房颤动(简称房颤)、房间隔膨出瘤也是DRT形成的独立危险因素；而性别、年龄，以及是否罹患糖尿病、高血压、冠心病等可能与DRT形成无显著相关性。

2 先心病介入封堵术后抗栓策略

2.1 先心病介入封堵术后抗栓的理论研究 目前，对于封堵术后凝血机能研究主要集中于血小板功能与凝血酶原活性方面。张志宏等[12]研究了56例ASD患者的资料后发现，介入封堵术后血小板和凝血酶原活性均增强，其中血小板的活化在术后第4天达到高峰，至第7天血小板基本无活化；凝血酶原活性则呈较长时间的持续激活状态，至术后第3个月其活性才降至术前水平。Rodés-Cabau等[10]的研究发现，ASD介入封堵术后血小板尚未活化，凝血酶原激活则持续至封堵术后3个月。尚小珂等[13]发现，凝血系统的激活时间为术后第1周至第1个月，而血小板在任何时间均无活化。曾晓春等[14]的研究发现，凝血酶原在ASD介入封堵术后即开始激活，30 d后活性开始减退，3个月后降至术前基线状态；出乎意料的是，血小板不但未活化，其水平反较术前降低。但是，也有研究[15]结果显示，ASD和VSD介入封堵术后血小板均活化，以VSD术后更为显著。目前的多数学者认为，ASD介入封堵术后凝血酶原即开始激活，激活状态可维持至术后3个月左右；而对于术后血小板功能变化的观点尚存在分歧，这可能与术前患者口服阿司匹林，以及当前血小板功能检测技术有关。

2.2 ASD介入封堵术后的抗栓策略 目前, 介入封堵术后凝血系统的激活被大多数研究所证实。虽然对术后血小板活性状态尚无定论，但考虑到在基础研究中发现封堵器内皮化尚需时日，同时，鉴于冠心病介入治疗后的血栓形成机制与抗栓策略基于临床经验，多数专家还是建议ASD介入封堵术后常规进行抗血小板治疗。据报道，行ASD介入封堵术后，患者头痛或偏头痛发生率约为15%，症状发生的部位、性质、持续时间和伴随症状因人而异，最长时间可持续半年，有的病例会伴有恶心、呕吐、耳鸣、听力下降、肢体麻木等症状，这与封堵器微小血栓形成、脱落、阻塞脑血管有关[16]。一项随机、双盲、多中心的临床试验——CANOA(Clopidogrel for the Prevention of New-Onset Migraine Headache Following Transcatheter Closure of Atrial Septal Defects)研究[17]纳入了171例无偏头痛病史的ASD患者，以相同样本量随机分配到双抗组(阿司匹林80 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)和单抗组(阿司匹林80 mg/d)，抗血小板持续时间为术前24 h至术后3个月，双抗组平均每月偏头痛天数显著少于单抗组(0.4 d比1.4 d，P<0.01)，偏头痛发生率亦较低(9.5% 比 21.8%，P=0.03)。由此可见，强化抗血小板治疗可能会减少DRT的发生。

ASD介入封堵术后的具体抗栓策略尚缺乏充足的循证学依据。当前抗栓策略的制订主要基于ASD相关回顾性研究结论。国外常规方案包括：①抗凝方案[7]。封堵术后给予华法林口服，维持INR为2～3。②抗血小板方案[18]。术后口服阿司匹林81～325 mg/d，维持6个月；术后口服阿司匹林81～325 mg/d +氯吡格雷75 mg/d维持6～8周，之后停用氯吡格雷，继续口服阿司匹林81～325 mg/d至术后4～8个月；术后口服阿司匹林300 mg/d +氯吡格雷75 mg/d维持3个月，之后停用氯吡格雷，继续口服阿司匹林100 mg/d至术后6个月。一旦发生DRT，主要依靠抗凝药物，经抗凝治疗后大多数血栓可消失[7]。《常见先天性心脏病介入治疗中国专家共识——房间隔缺损介入治疗》[19]指出:术后使用肝素抗凝治疗48 h(静脉注射普通肝素100 U/kg，或者皮下注射低分子肝素100 U/kg，均为每12 h 1次)；口服阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，维持6个月，儿童和成人患者均可按此剂量服用；成人如果使用封堵器的直径≥30 mm，可考虑加用氯吡格雷75 mg/d；合并房颤的患者需长期口服华法林。

2.3 PFO介入封堵术后的抗栓策略 由于行PFO介入封堵术的患者合并缺血性卒中或偏头痛的比例较高，故有多项研究比较PFO介入封堵术与单纯药物抗栓治疗之间的疗效差异，但仍鲜有关于封堵术后最优抗栓策略的随机对照研究报道。REDUCE研究(The Gore REDUCE Clinical Study)[20]将664例隐源性脑卒中的患者以2∶1比例随机分配至PFO介入封堵术(使用Gore封堵器)联合抗血小板治疗组和单纯抗血小板治疗组，抗血小板方案为阿司匹林75～325 mg/d或阿司匹林50～100 mg/d+双嘧达莫225～400 mg/d或氯吡格雷75 mg/d，中位随访时间3.2年。结果显示，PFO介入封堵术联合抗血小板治疗组有2例患者发生DRT，与单纯抗血小板治疗组相比，脑卒中再发比例显著降低(1.4%比5.4%，P=0.002)。RESPECT(Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment)临床研究[21]分别将980例隐源性缺血性卒中的患者随机分配至PFO封堵术(Amplatz封堵器)治疗组和药物治疗组，中位随访时间5.9年。PFO介入封堵术治疗组抗栓方案：阿司匹林81～325 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d使用1个月，然后单用阿司匹林81 mg/d治疗5个月。药物治疗组抗栓方案4种：口服阿司匹林81 mg/d或氯吡格雷75 mg/d或华法林(INR控制于2～3)或阿司匹林联合双嘧达莫225～400 mg/d。PFO介入封堵术治疗组有2例发生DRT，与单纯药物治疗组相比，再发脑卒中的比例显著降低(3.6%比5.8%，P=0.007)。CLOSE(Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence)临床试验[22]分别将663例PFO相关卒中的患者随机分配至PFO介入封堵联合抗血小板组、口服抗凝药组和抗血小板组，中位随访时间5.5年。PFO介入封堵联合抗血小板组行双抗(阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)治疗3个月，之后持续单抗治疗；口服抗凝药组中93%的患者使用华法林，INR控制于2～3，7%使用新型口服抗凝药利伐沙班20 mg/d。抗血小板组中87%的患者使用阿司匹林75 mg/d，10%使用氯吡格雷75 mg/d，3%使用阿司匹林+双嘧达莫。PFO介入封堵术联合抗血小板组有1例患者发生DRT，再发脑卒中的比例显著降低(PFO介入封堵联合抗血小板组、口服抗凝药组、抗血小板组分别为 0、1.6%、5.9%，P<0.001)。这些临床试验中PFO介入封堵术后使用的抗栓方案不尽相同，但只有CLOSE研究结果表明口服抗凝药物可能比抗血小板治疗有效。其他研究的临床终点均与非封堵治疗相比较，故目前鲜见对封堵术后不同抗栓方案优劣的研究总结。

2015年《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》[23]则总结指出，术后采用肝素抗凝治疗48 h后口服阿司匹林3 ～ 5 mg/kg，每天1次(成人口服剂量为200 mg)，维持6个月；或者氯吡格雷75 mg/d，维持3个月；有房颤者口服华法林。

2.4 VSD介入封堵术后的抗栓策略 VSD为最常见的先心病，多单独存在，亦可与其他畸形合并发生。该疾病的患儿数量占成活新生儿总量的0.3%，先心病的发生率为25%～30%。由于VSD有比较高的自然闭合率，故仅约占成人先天性心脏病的10%[24]。Butera等[25]的研究分析了104例行VSD介入封堵术的患者，发现其中有3例(2.9%)发生股动脉血栓，未发生DRT。孙智慧等[26]的研究发现，60例VSD患者介入封堵术后有2例(3.3%)发生下肢深静脉血栓，未发生DRT。欧洲一项由18个中心参与的临床研究[27]结果显示，在行VSD介入封堵术的102例患者中，1例患者(0.98%)发生DRT。另一项多中心研究[6]结果显示，390例行VSD介入封堵术的患者中有3例(0.77%)发生DRT。目前，VSD介入封堵术后的抗栓策略主要基于基础研究中封堵器内皮化时间和临床医师的经验。Zhou等[28]报道VSD封堵器完成完全内皮化至少需要3个月。但心室与心房的血流动力学不同，左心室压力高，血流速度快，不易形成血栓，且VSD封堵器相对较小，理论上其抗栓力度较ASD封堵术稍弱，不过仍需警惕严重DRT事件的发生。目前，国内共识[24]认为，VSD介入封堵术后予肝素抗凝24 h后，用药改为成人口服阿司匹林3 mg/kg(每天1次)，儿童口服阿司匹林3～5 mg/kg(每天1次)，维持6个月。

2.5 PDA介入封堵术后的抗栓策略 PDA是常见先心病之一，每2 500～5 000名存活的新生儿中即有1例。多数专家认为，PDA一旦确诊即须治疗，且多数患儿通过介入方法可以治愈。应用弹簧圈和蘑菇伞型封堵器介入治疗PDA的并发症发生率很低，相关并发症主要包括：封堵器脱落、封堵器移位、残余分流、溶血、左肺动脉狭窄、降主动脉狭窄、心前区闷痛、声带麻痹等。DRT的发生率也较低，且抗栓治疗可能会延长PDA封堵器的内皮化进程，影响完全封堵的效果。故基于目前经验，我国《常见先天性心脏病介入治疗中国专家共识——动脉导管未闭的介入治疗》[29]不建议PDA封堵术后常规行抗栓治疗。

3 总结与展望

先心病的介入治疗技术已较成熟，而术后抗栓策略的发展相对滞后。虽然，国内外均提倡术后进行常规抗栓治疗，但并无指南明确抗栓策略。常用的术后抗栓方案多基于临床经验，并未形成共识，且对DRT形成机制的研究，以及对各种不同抗栓方案的循证学分析尚不充分。为降低先心病介入封堵术后DRT的发生率，明确最佳的术后抗栓策略，一方面须深化对封堵器内皮化原理和DRT发生机制的基础理论研究，另一方面须开展大样本、多中心、前瞻性、随机对照试验，为临床制订治疗方案提供有力的循证学依据。