关节腔注射疗法治疗颞下颌关节紊乱病的研究新进展

2020-12-27杨萍萍买买提吐逊吐尔地

实用临床医药杂志 2020年3期

杨萍萍, 买买提吐逊·吐尔地

(1. 新疆医科大学, 新疆乌鲁木齐, 830054; 2. 新疆医科大学第一附属医院(附属口腔医院) 颌面创伤正颌外科, 新疆乌鲁木齐, 830054)

颞下颌关节紊乱病(TMD)是一种发病率较高的疾病，临床上治疗TMD的方法主要包括保守疗法和手术治疗。美国牙科协会(AADR)建议TMD的治疗应遵循从保守治疗到手术方案逐步升级的原则。谷志远等[1]指出，治疗TMD应遵循疗效最大化原则。关节腔注射疗法是一种保守疗法，操作简单，还可结合灌洗疗法去除关节腔内的炎性物质，也可单独用药，使药物与关节囊内组织直接接触，避免了异位效应和各种并发症，使药物发挥最大效应。本研究对各种关节腔注射疗法治疗TMD的研究进展综述如下。

1 颞下颌关节的生理特点

颞下颌关节由颞骨关节面、髁突、关节盘、关节囊以及关节韧带构成。髁突可沿着颞骨关节面运动，运动方式包括旋转和平移。颞下颌关节的关节盘没有血管和神经，但是其后的附着物却具有许多血管和神经。颞下颌关节盘把关节间隙分为“大而松”的上腔和“小而紧”的下腔。上腔1.0～1.2 mL, 下腔0.5～0.8 mL。颞下颌关节如此小而致密的解剖空间以及有限的血液供应，为临床治疗带来了一定的难度。传统的保守治疗对严重的颞下颌关节疾病疗效甚微，而手术治疗又碍于狭小的手术通路以及特殊的解剖结构而疗效欠佳。

2 颞下颌关节的注射方法

关节上腔注射: 患者采取坐式头侧位，耳前区常规消毒，患者半张口，耳屏前约1 cm(耳屏前与髁突之间的凹陷处)作为进针点，针尖斜向前、向上、向内，进针2.0～2.5 cm, 触及关节窝骨面后稍向后退，推注适量药物。退出针头，压迫穿刺点5 min。

关节下腔注射: 患者采取坐式头侧位，耳前区常规消毒，嘱患者轻微张口，下颌前伸，使前牙呈对刃牙合。耳屏前与髁突后方之间凹陷处的稍下方作为进针点，向前方刺入抵达髁突骨斜面后，后退1 mm, 缓慢推注适量药物后退出针头，压迫5 min。

3 主要注射物种类

3.1 糖皮质激素类药物

糖皮质激素类药物主要包括泼尼松龙、可的松、甲基强的松龙、曲安奈德、倍他米松等，药理作用主要是抗感染、免疫抑制，均有助于治疗TMD。研究[1]表明，糖皮质激素抑制软骨基质的合成，使关节腔软骨发生退行性变化，因此临床上要求不能将糖皮质激素在关节腔内反复注射，一般以1～2次为宜。Gagé J等[2]报告1例因关节腔内注射可的松而导致颞下颌关节病的病例, CT显示该患者髁突严重吸收。Skármeta N P等[3]采用连续3周注射甲基强的松龙治疗1例女性颞下颌关节痛患者，发现注射部位附近出现了皮肤色素沉着和皮下脂肪萎缩。

3.2 透明质酸钠

透明质酸是关节滑液的天然成分之一，在维持关节的正常内部环境中起着润滑、抗感染和止痛的作用。自20世纪70年代早期，关于透明质酸钠在膝关节骨性关节炎中的首次治疗研究报道以来，关节内注射透明质酸钠已被用于治疗各种关节病，包括颞下颌关节[4]。研究[5]表明，通过向关节内注射透明质酸钠，可刺激滑膜细胞重新产生透明质酸钠，降低关节面的摩擦系数，从而可在短期内有效缓解关节疼痛、肿胀等症状。另外，透明质酸可阻止炎性介质、内毒素等进入关节腔，有利于损伤组织的修复。透明质酸钠的临床有效性也得到多数系统评价及临床研究[6-7]的支持。Tuncel U[8]、Yavuz等[9]在为期6～12个月的研究中发现，透明质酸钠能够改善早期关节盘移位患者的开口度和疼痛，且无不良并发症。然而，透明质酸钠对疼痛的改善与高基线疼痛水平明显相关[10]。透明质酸钠对颞下颌关节炎的骨质破坏进展作用也不是很明显[11]。研究[12]指出，长期关节腔内注射透明质酸钠会增加关节粘连的发生风险。尽管如此，与激素类药物相比，透明质酸钠在降低疼痛强度方面更为有效，且不良并发症少，具有更好的疗效[13]。

3.3 组织工程类

组织工程修复颞下颌关节主要涉及关节盘或髁突组织再生修复，目前的研究主要包括与这2种组织结构相关的种子细胞、支架和生长因子[14]。

富血小板血浆(PRP): PRP是自体全血经离心后得到的富含高浓度血小板的血浆，在其中加入凝血酶后可变为胶状物，因此也被称为富血小板凝胶或富血小板白细胞凝胶(PLG)。PRP中含有大量的生长因子，如血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子-β(TGF-β)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等。自1993年Hood等首次提出PRP的概念，并发现PRP中含有丰富的血小板后，很多学者开始研究其临床作用，尤其在口腔科和骨科。PRP可以恢复关节内透明质酸钠，增加糖胺聚糖软骨细胞合成，促进关节血管生成，并为干细胞迁移提供支架[15]。PRP还可以通过促进成骨细胞分化和抑制破骨细胞形成影响骨改建[16]。研究结果[17]显示, PRP注射治疗能在短期内有效改善颞下颌关节盘前移位患者的开口度以及疼痛程度，且暂未发现任何并发症。Hegab等[18]比较透明质酸(HA)与PRP注射治疗颞下颌关节炎的效果，发现二者效果相当，但是PRP长期疗效优于HA。尽管PRP治疗TMD前景优越，但是鉴于缺乏临床标准化技术的研究, PRP作为替代治疗方案仍存在一定的困难。

干细胞类: 颞下颌关节因其有限的愈合能力、独特的组织学结构特性以及需要长期预防其骨化或纤维粘连，被认为是最难再生的组织之一[19]。自体细胞是组织再生的理想细胞源，目前提议作为再生颞下颌关节髁突软骨的细胞主要包括人脐带间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪干细胞、牙源性干细胞等。研究[20]将标记有绿色荧光蛋白的骨髓间充质干细胞注射到雌性小鼠双侧颞下颌关节，发现关节炎软骨很少能完成自我修复，基质补充是促使关节炎软骨修复的基本要求。Carboni等[21]采取来源于人体腹部的脂肪干细胞，将其注射到经久不愈的颞下颌关节疾病患者的关节腔中，随访6个月，发现患者的开口度和疼痛度有所改善，磁共振成像(MRI)还显示相关解剖结构的恢复。

颞下颌关节本身结构和生理功能较为复杂，是人体最难再生的组织之一[19]。因此，大量的组织工程研究还在基础研究阶段[14]。相信随着医学技术的进步和发展，会有更多的研究突破这一难关，为颞下颌关节的修复和再生提供理论和临床依据。

3.4 纳米脂肪

自2013年Tonnard等[22]提出纳米脂肪的概念，纳米脂肪成为近年来研究的热点，目前常用于整形外科中。研究者[23]将纳米脂肪应用于颞下颌关节疾病治疗中，显示出良好的临床效果。然而，纳米脂肪的有效成分仍存在争议，大多数学者偏向于纳米脂肪中含有大量的间充质干细胞，也有研究者认为是纳米脂肪的生长因子在发挥主要作用，还有研究者认为纳米脂在制取过程导致其中的间充质干细胞或者生长因子微乎其微。纳米脂肪的真正作用机制仍有待进一步的研究。

3.5 肉毒杆菌毒素(BTX-A)

BTX-A多用于治疗肌源性颞下颌关节紊乱[24-26], 注射在咬肌和或者颞肌上，通过阻止突触前膜释放乙酰胆碱，并通过靶向突触小体相关蛋白-25(SNAP-25)阻止钙离子的释放，进而阻止物质P的释放，抑制突触神经的激活，从而减轻疼痛[27]。肉毒素注射到关节腔中可显著降低神经递质和降钙素基因相关肽的释放，以及减少白细胞介素-1β(IL-1β), 从而控制疼痛[28]。关节内注射肉毒杆菌目前报道不多，仅适用于视觉模拟评分法(VAS)评分大于5分的患者[29]。Batifol D[30]研究发现，关节内注射BTX-A能有效治疗难治性、顽固性颞下颌关节疼痛，但是BTX-A药效缓慢且缺乏持久性，临床效果通常在给药后3～7 d生效，药效维持在3～6个月内[31]。

3.6 臭氧

臭氧一直是一种备受争议的气体。臭氧是一种有毒气体，臭氧暴露会对人类的组织和细胞造成损伤，尤其是呼吸器官[32], 它通过脂质臭氧化产物(lop)导致人类肺部炎症反应[33]。Bocci V A[34]强调了臭氧最佳使用浓度的重要性，在确保臭氧对机体无害的前提下，臭氧完全可以作为一种药物缓解甚至治疗很多疾病，如糖尿病、肢体缺血，还能改善免疫力。Bocci V A[35]通过大量的研究和临床实验指出，臭氧能改善血液循环和氧气供应，增强自体细胞和细胞因子的释放，增强内源性慢性氧化应激，同时建议臭氧治疗的安全有效浓度为10.0～80.0 μg/mL。目前用于颞下颌关节的臭氧浓度大多在30.0 mg/L[36-37], 能有效缓解关节疼痛。医用臭氧成本低，并发症少，可反复注射，易于患者所接受。但是，因臭氧气体极不稳定，半衰期较短(只有40 min), 不易存储，因此临床应用也存在困难。