秦珊，胡欢，李屏

（1 贵州医科大学，贵州 贵阳；2 贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳）

0 引言

随着中国社会老龄化加剧, 心脑血管疾病已成为危害人类健康的头号杀手。急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一种由于冠状动脉血流减少导致部分心肌不能正常工作甚至梗死的综合征，其已然成为心脑血管疾病中致残、住院和死亡的主要原因，并对健康经济产生重大影响[1]。而冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭后继发的血栓形成是ACS 的首要病因。这个复杂的过程主要是由于血小板膜受体激活和凝血级联反应这两大因素造成的，而正是其上游的凝血酶被激活后使溶于血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体，从而在整个过程中发挥至关重要的作用[2]。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）是大多数缺血性心脏病患者血运重建的金标准疗法。在整个治疗过程需要有效的抗凝治疗，以防止如导管内血栓形成、缺血复发和中风等不良事件的发生。于是ACS 患者，尤其是经PCI 的ACS 患者的抗凝治疗就显得尤为关键[3]。普通肝素是在PCI 治疗中应用于很久的一种经典抗凝血剂, 其通过抑制凝血因子IIa 和Xa 来实现有效的抗凝，但是却有很大的局限性。事实上，普通肝素在生物学效力和出血倾向上有很大的个体性差异甚至还可以导致血栓、出血和血小板活性增加等，是ACS 患者身上极不愿意看到的情况[4]。因此，人们开始研发例如磺达肝素和依诺肝素等新型药物以期能够替代普通肝素并且克服这些不良后果，但是经过对PCI 病人的评估并没有发现更优于普通肝素的药物[5]。

基于这些研究，一种可以克服普通肝素局限性的新型抗凝药物比伐芦定应运而生。比伐芦定是一种人工合成水蛭素的20 肽类似物，通过直接抑制凝血酶来实现其抗凝作用，于2000 年获准在美国上市，这也使得它克服了像普通肝素这些间接凝血酶抑制剂的诸多限制。从生物学意义上讲，比伐芦定延长了部分凝血致活酶时间、凝血酶原时间以及凝血酶时间等。一旦注入，比伐芦定便立即以剂量依赖方式开始起效，并经由肾脏和蛋白酶降解两种途径从血浆中清除。肾功能正常者患者的清除率为10-29ml/min，药物半衰期约为25min，一般药物在患者体内1h 就会清除完毕。因此，比伐芦定主要作为抗凝剂用于PCI 治疗中。

1 比伐芦定的研究及应用进展

1.1 比伐芦定的三期临床实验

此实验是第一个将比伐芦定和普通肝素进行对比的三期临床试验，并于1995 年发表在著名的《新英格兰》杂志中，其重要性不言而喻。多个实验中心对4098 例接受冠状动脉血管内手术治疗不稳定或梗死后心绞痛的患者进行了随机双盲实验。每位患者在术前就被随机分配使用普通肝素或比伐芦定。观察的主要终点是患者出现院内死亡、心肌梗死、血管突然闭塞或心功能突然恶化等。在全部研究中，比伐芦定并没有显著降低实验终点的发生率（比伐芦定的11.4% 对普通肝素的 12.2%），但确实显著降低了出血的发生率（比伐芦定的3.8%比普通肝素的9.8%，P＜0.001)。在对704 例心肌梗死后心绞痛患者的前瞻性研究亚组中，比伐芦定治疗组的实验终点发生率较低（比伐芦定的9.1% 对普通肝素的14.2%，P= 0.04），且出血发生率也较低（比伐芦定的3.0%对普通肝素的11.1%，P＜0.001）。但在术后6 个月，对比应用比伐芦定患者和普通肝素患者的死亡率、心肌梗死和复发的发生率，并没有统计学差异（比伐芦定的20.5% 对普通肝素的25.1%，P=0.17)。这就说明，比伐芦定在预防不稳定型心绞痛患者术后缺血性并发症方面至少与高剂量普通肝素一样有效，且出血风险较低。与普通肝素相比，比伐芦定可降低梗死后心绞痛患者立即发生缺血性并发症的风险，但这种差异在6 个月后将不再明显。

1.2 比伐芦定上市后的主要研究

随着2000 年美国食品药品管理局批准比伐芦定上市，人们就开始对其药效及相较于其他抗凝药物的优劣性进行了全方位的持续性研究。但是各方观点不一，存在较大的争论。在2002 年进行的CACHET 实验中，患者在血管成形术中计划或临时使用糖蛋白抑制剂（glycoprotein inhibitors ，GPI）阿昔单抗，比较比伐芦定和低剂量普通肝素之间的优劣，得出在PCI 治疗中，使用比伐芦定的同时计划或临时使用阿昔单抗至少与使用低剂量肝素加阿昔单抗一样安全有效。于2004 年和2005 年分别发表的REPLACE-1 和REPLACE-2实验收集了使用比伐芦定+GPI 最大的前瞻性数据集，并为这种联合抗凝血方法的安全性和有效性提供了证据。2006年的PROTECT-TIMI30 实验研究857 名接受PCI 治疗的ACS 中度至高危患者的冠状动脉血流情况，结果表明比伐芦定组冠状动脉血流储备大于依替巴肽组。ISAR-REACT 3实验和ISAR-REACT 4 实验[6]分别于2008 年和2013 年发表在《新英格兰》杂志上，进一步证实了比伐芦定在抗凝治疗中减少出血率的优势。于是比伐芦定的疗效得到了许多临床医生的认可，在指南中的推荐等级也比较高，获得了较为广泛的应用。

随着PCI 治疗技术和设备的不断发展，医生们逐渐摒弃股动脉通路，转而选择桡动脉通路，这样就大大降低了PCI治疗的出血风险。与此同时，许多医生也对于比伐芦定提出了一些质疑。同样是2013 年发表在《新英格兰》杂志的EUROMAX 实验，他们对于2218 例首次进行PCI 治疗的ST段抬高性心肌梗死患者进行研究，得出比伐芦定虽然可以改善首次经PCI 治疗患者术后30d 的出血风险，但是会增加急性支架内血栓形成的风险。在2014 年发表在《柳叶刀》杂志的HEAT-PPCI 实验得出与比伐芦定相比，普通肝素可降低PCI 中主要不良缺血事件的发生率，并不会增加出血并发症，而且系统地使用普通肝素将大大降低药物成本[7]。Valgimigli 等人在2015 年发表在《新英格兰》杂志的研究得出，在ACS 患者中，相对于使用普通肝素，使用比伐芦定患者的主要不良心血管事件发生率和临床净不良事件发生率没有明显降低，而且紧急靶血管再通、急性支架内血栓形成等临床不良事件的发生率也没有统计学差异[8]。在此基础上，Valgimigli 等人经过进一步研究，又于2018 年在《柳叶刀》杂志发表了新的研究成果。在急性冠状动脉综合征患者中，桡动脉通路与股动脉通路相比，临床净不良事件发生率较低，但在1 年内两种通路均无重大心血管不良事件，而且PCI术后输注或不输注比伐芦定与较低的主要心血管不良事件或临床净不良事件发生率无关，所以在急性冠状动脉综合征患者接受PCI 治疗时，桡动脉通路应成为默认通路[9]。2017年，瑞典的VALIDATE-SWEDEHEART 实验对于接受PCI治疗的6006 名ACS 患者进行研究，也得出了使用比伐芦定治疗的患者临床极端不良事件的死亡率并不低于接受普通肝素单药治疗的患者。甚至一些学者嘲讽到比伐芦定仅仅是很贵的普通肝素[10]。当然，在这个时期仍有一些研究结果表明比伐芦定相较于普通肝素在术后出血风险上有一定优势。例如，2015 年韩等的研究就认为在接受首次PCI 的急性心肌梗死患者中，与单独使用普通肝素和普通肝素加替罗非班相比，术后3h 应用比伐芦定可减少临床不良事件发生，这主要是由于使用比伐芦定减少出血事件，而在主要的心脏或大脑不良缺血事件或支架血栓形成方面没有显著差异[11]。

2 小结

从比伐芦定问世至今，已经过去了二十多年。人们对于它的研究历程可以说是一个传奇故事，像比伐芦定这般反复被各种类型随机分组临床试验的心脏药物并不多见。比伐芦定的故事强调了重复和精心设计的随机临床试验的必要性，一项研究结果中看似发现的真理，在另一项研究中可能就会受到质疑，甚至并被证明是错误的。因此导致比伐芦定在指南中的定位和推荐级别也是不断改变。2017 年发布的对于ST 段抬高性急性冠状动脉综合征患者的最新的治疗指南调低了比伐芦定的推荐级别，从 I 级推荐 A 级证据降至 IIa 级推荐A 级证据，与此同时普通肝素反被提升为 I 级推荐C 级证据，仅仅在肝素诱导性血小板减少症患者应用比伐芦定时才是I 级推荐C 级证据[12]。

从1995 年比伐芦定的三期临床实验开始至21 世纪前十年，人们对于比伐芦定的研究热情一浪高于一浪。许多研究表明比伐芦定相比于普通肝素可以明显降低ACS 患者行PCI 治疗后的出血风险，甚至有的研究还认为比伐芦定还可以减低不良临床事件的发生率。然而近十年，随着医疗技术及仪器设备的不断发展，抗凝药物对于ACS 患者PCI 治疗术后出现出血风险的影响越来越小。也因此之后的生物学和临床试验却并未发现比伐芦定较之普通肝素在ACS 行PCI治疗患者当中有我们所期待的优势。有部分学者认为比伐芦定就是贵的肝素，还有部分学者甚至认为比伐芦定还增加了支架内血栓的发生率。

3 展望

综上所述，本文系统性回顾和阐述了国内外近二十年来对比伐芦定的大部分重要研究历程。上述比伐芦定的许多重要文献以及本院目前应用比伐芦定的实际临床经验告诉我们，比伐芦定与普通肝素相比可以明显降低ACS 患者行PCI 治疗后出血性并发症的发生率，而其他临床致死性不良事件两者相比并无统计学差异。随着PCI 治疗仪器和设备的不断进步，药物的抗凝治疗对ACS 患者行PCI 治疗术后出血性并发症的影响也越来越小。目前，国内外各大权威指南对于比伐芦定的推荐情况也各不相同，但仍有较高的推荐级别。因此，比伐芦定在PCI 治疗技术日新月异的今天，到底路在何方，仍需我们进一步探索。