陈静，徐鹏飞，邹涛

(1.贵州医科大学附属医院 精神科，贵州 贵阳 550001； 2.蒲江县人民医院，四川 蒲江 611600)

帕金森病((Parkinson disease，PD)是全球第2大神经系统退行性病变，随着人口老龄化，其发病率呈逐年上升趋势，预计到2030年PD患者人数将增加50%以上[1]，已引起全世界的关注。其临床上表现为运动症状和非运动症状，非运动症状主要包括抑郁、焦虑以及认知功能障碍等[2]。有研究[3]证实，相较运动症状，非运动症状特别是抑郁和认知功能障碍对PD患者生活质量的影响更大，但是目前尚无专门针对PD伴发抑郁(depression in Parkinson’s disease，dPD)的治疗。艾司西酞普兰是具有5- HT高度选择性且是对其他神经递质系统例如去甲肾上腺素或多巴胺(DA)影响最小的选择性5- HT再摄取抑制剂[4]，应用最为广泛；多巴胺受体激动剂普拉克索高选择性作用于D2和D3受体，不但对治疗PD运动症状具有较好的疗效，同时也能改善患者抑郁症状、提高生活质量[5]；经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS) 是一种新型无痛、无创伤性的物理治疗和研究技术，已被广泛应用于抑郁症的研究和治疗。本研究旨在通过比较这3种不同的抗抑郁治疗方法对dPD患者情绪和认知功能的改善作用，探索dPD的有效治疗方法，为临床选择用药和治疗方式提供有益的参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续选取2016年10月至2018年12月于贵州医科大学附属医院及贵阳市第二人民医院神经内科门诊和病房接受治疗的原发性PD患者328例进行现场问卷调查，所有患者皆自愿参加本项研究并签署知情同意书。纳入标准：(1) 具有PD典型症状和体征；(2) PD 的诊断符合英国PD协会脑库临床诊断标准；(3) Hoehn- Yahr(H- Y)分期2～4期；(4) 无交流和沟通障碍，能够独立完成问卷调查。排除标准：(1) 脑 血管病、中枢神经系统感染和中毒、颅脑创伤等疾病导致的帕金森综合征的患者；(2) 多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆等帕金森叠加综合征的患者；(3) 接受过PD外科手术治疗的患者；(4) 伴有严重心、脑、肾、内分泌等系统疾病或恶性肿瘤的患者；(5) 严重认知功能障碍或有精神分裂症、双相情感障碍等精神障碍的患者；(6) 近3个月曾接受抗抑郁治疗的患者。各组之间性别、年龄、病程、教育年限、统一帕金森病评定量表(unified Parkinson disease rating scale, UPDRS)评分、H- Y分期差异无统计学意义，分析结果表明研究分组合理。

1.2 研究工具

1.2.1 一般资料调查问卷 自制一般资料调查问卷，包括PD患者的姓名、性别、年龄、教育年限、病程、职业、民族、婚姻、工作等。

1.2.2 UPDRS UPDRS是目前最常用的PD评定量表，它由4部分组成，本研究选用UPDRSⅢ对PD患者的运动功能障碍进行评判。

1.2.3 H- Y分期量表 H- Y分期量表由Melvin Yahr和Margaret Hoehn于1967年发表，是国际上最广泛使用的PD病情分期量表，该量表将PD分为5期，我们选取2～4期患者为入组条件。

1.2.4 17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)- 17 HAMD由Hamilton于1960年编制，被认为是衡量抑郁症状严重程度的金标准，本研究使用的HAMD- 17共有17个项目，评分越高说明抑郁程度越重，总分>7 分评定为抑郁。

1.2.5 39项帕金森病生活质量调查(the 39- item Parkinson disease Questionnaire,PDQ- 39) 目前国内广泛使用的PDQ- 39中文(中国大陆)版本由罗伟等翻译修正，适用于对国内PD患者生活质量的评定。该量表为自评量表，包括39个项目，要求PD患者按照最近30 d内身体状态填写，总分越高说明生活质量越低。

1.2.7 高频重复TMS治疗 磁刺激器和线圈均购自武汉依瑞德公司，YRD CCY- Ⅰ型磁刺激器。采用高频5 Hz刺激左侧前额叶背外侧区，磁场强度为100%静息阈值，每一序列共5次脉冲，序列间隔时间为1 s，每次600个序列，共3 000次脉冲，每周治疗5次，共治疗4周。

1.3 研究方法

1.3.1 问卷施测 现场对PD患者行一般情况信息、HAMD- 17、UPDRSⅢ、H- Y分期及PDQ- 39的测评。本研究中相关的评定量表测评由经过培训的专人进行，排除人为操作所致的误差。

1.3.2 分组及治疗方法 选取HAMD评分>17分的患者进入实验，实验前向参与者说明实验的流程，参与者签署知情同意书自愿参与，共计纳入实验131例，其中13例因经济、交通、依从性问题等脱落实验，最终完成实验的为118例。符合入组标准的患者随机分入A组(n=29)、B组(n=29)、C组(n=31)和D组(n=29)4组。A组患者服用常规抗PD药物治疗(药品多巴丝肼，商品名美多芭，上海罗氏制药有限公司产品，药物用量为0.25～1 g·d-1，依照患者的常规用量不予干预)；B组患者常规抗PD药物治疗+草酸艾司西酞普兰(商品名来士普，西安杨森制药有限公司产品，服用剂量5～10 mg·d-1)；C组患者常规抗PD药物治疗+普拉克索(商品名森福罗，上海勃林格殷格翰药业产品，服用剂量0.375～1.5 mg·d-1)；D组常规抗PD药物治疗+高频重复TMS治疗(磁刺激器和线圈均购自武汉依瑞德公司，YRD CCY- Ⅰ型磁刺激器)。每周治疗5次，4组治疗4周后进行临床对照。

1.3.3 疗效评估 (1) 对进入实验的患者在治疗前后分别进行PDQ- 39和ERP的测评。(2) 在治疗前及治疗第2、4周对患者进行HAMD- 17评估，依据HAMD减分率来评价4组治疗方案疗效，临床疗效判定标准为：HAMD减分率≥75%为痊愈，50%≤HAMD减分率<75%为显效，25%≤HAMD减分率<50%为有效，HAMD减分率<25%为无效。临床治疗总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数) /该组总例数×100%。

1.4 统计学处理

数据采用Epidata 3.1录入软件进行双重录入并检错，利用SPSS 19.0进行数据分析和统计。对调查对象一般情况采用描述性统计分析，两组间正态计量资料用均数±标准差表示，使用单因素方差分析和卡方检验对人口学特征进行统计分析，用秩和检验对治疗后疗效进行分析，4组患者治疗前后HAMD评分采用多元重复测量设计方差分析，各治疗组内治疗前后结果比较采用独立样本t检验，各治疗组间治疗结果两两比较用LSD法进行分析，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 调查对象一般情况比较

本研究共调查PD患者328例，其中男173例，女155例；年龄 41～84岁，平均(66.04±9.73)岁；病程0.3～12年，平均(3.52±2.61)年；教育年限平均(7.13±3.17)年。将PD患者按HAMD评分<7分和HAMD评分≥7分的标准分为无抑郁组153例和抑郁组175例，患病率为53.4%。通过单因素方差检验和卡方检验，各组之间性别、年龄、病程、教育年限、UPDRSⅢ评分、H- Y分期差异无统计学意义(F=0.090、0.158、0.226、0.421、1.127、1.105，均P>0.05)，见表1。

表1 PD各组患者间一般情况比较

2.2 4组患者治疗后疗效比较

治疗4周后，治疗总有效率A组为34.48%，B组为93.10%，C组为87.09%，D组为75.86%。对4组总有效率进行秩和检验，各组间差异具有统计学意义(P<0. 05)，提示艾司西酞普兰、普拉克索、TMS治疗有效率均优于常规抗PD治疗。其中艾司西酞普兰疗效最佳，普拉克索次之。详见表2。

表2 4组患者在治疗后疗效比较

2.3 4组患者治疗前后HAMD评分多元重复测量设计方差分析结果

2.3.1 4组PD患者治疗前后HAMD评分变化的比较 治疗第2、4周各组HAMD评分相较于治疗前均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗第2周时C组HAMD降分最多，与各组比较差异均有统计学意义(P<0.05)；B组与D组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第4周时B组HAMD降分最多，与各组比较差异均有统计学意义(P<0.05)；C组与D组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 4组PD患者治疗前后HAMD评分变化的比较

2.3.2 Mauchly球形假设 以时间为主体内效应测量HAMD评分，结果提示Mauchly’W为0．654、近似χ2值为48.061、自由度为2时，球形假设的检验结果P=0.36，数据满足协方差矩阵球形性假设，结果不需进一步矫正。

2.3.3 主效应和交互效应方差分析的结果 多变量检验对组内因素(治疗时间)和组间因素(治疗方案)交互效应的方差分析结果检验发现P<0.05，说明组内因素治疗时间对患者HAMD得分是有统计学意义的(F=363.815，P<0.001)，治疗时间与不同治疗方法之间的交互效应有统计学意义(F=15.053，P<0.001)，即组间与组内的交互作用对HAMD得分的影响也有统计学意义，说明时间因素对HAMD得分的影响会随着选择不同的治疗方案而不同，应分析各组的单独效应。治疗前治疗方案的选择对HAMD得分的影响不具有统计学意义(F=2.671，P=0.053);治疗4周后4组方案治疗结果相比较，分组治疗对HAMD得分的影响具有统计学意义(F=567.706，P<0.001)。

2.3.4 治疗4周后各组间抑郁症状改善效果分析结果 治疗4周后4组治疗方案两两比较结果，B组患者的抑郁症状改善比A组高2.53，C组比A组高2.44,D组比A组高2.11,差异均具有统计学意义,见表4。不同治疗方式对PD患者HAMD评分的影响见图1。

表4 4组PD患者治疗后抑郁症状改善效果分析

2.4 4组患者治疗前后ERP检测P300 潜伏期与波幅变化的比较

治疗后B、C、D组P300潜伏期均较治疗前降低、波幅均较治疗前增加，差异均有统计学意义(P<0.05)，而A组的潜伏期、波幅较治疗前改变差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后B组P300潜伏期最低、波幅最长，与各组比较差异均有统计学意义(P<0.05)；C组与D组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 4组患者治疗前后ERP检测P300潜伏期、波幅变化的比较

2.5 4组患者治疗前后PDQ- 39评分变化的比较

治疗后各组PDQ- 39评分均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后B组降分数最高，B组与A、D组，C组与A组比较差异均有统计学意义(P<0.05)；但B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 4组患者治疗前后PDQ- 39评分变化的比较 分

3 讨 论

本研究对贵阳市两家医院共计328例PD患者进行调查，结果显示dPD患病率为53.4%，与研究报道的40%～50%[6- 7]一致。本研究选取HAMD评分>17分的中重度患者入组，是考虑到伴有轻度抑郁症状的患者在经过常规抗PD的治疗以及医师的解释、安抚等可以自行缓解，而不需要其他抗抑郁方式的干预。入组患者通过常规(多巴丝肼)以及常规+艾司西酞普兰、常规+普拉克索、常规+高频重复TMS抗抑郁治疗并对疗效进行比较，发现所有治疗组的患者相较治疗前抑郁情绪都有不同程度的好转。通过对HAMD的减分率进行分析，艾司西酞普兰治疗总有效率高于普拉克索、高频重复TMS和常规治疗。

本研究结果显示，治疗时间与不同治疗方法之间的交互效应有统计学意义，说明时间因素对HAMD评分的影响会随着选择不同的治疗方案而不同。本研究发现在治疗第2周，C组的HAMD降分相较其他治疗方式更多，说明普拉克索起效更快，这可能是因为其作用靶点不局限于黑质纹状体区域，同时对海马、杏仁核等区域DA D2、D3受体也有激动作用，在药物应用的早期即可迅速改善运动迟缓、肢体震颤等运动症状[8]，同时也改善患者焦虑、抑郁等非运动症状。但是在治疗第4周时，艾司西酞普兰的治疗效果较普拉克索更好，这可能与艾司西酞普兰的药理机制有关。Si等[9]研究报道艾司西酞普兰(10～20 mg·d-1)对中国抑郁患者的治疗是有效的，且耐受性良好，在第4、8周时可改善临床抑郁症状67.1%、83.6%，并可以改善患者的生活质量。艾司西酞普兰作为高选择性5- HT再摄取抑制剂，其通过与5- HT再摄取通道结合，竞争性地抑制再摄取过程，从而增加突触间隙中 5- HT的浓度，持续性地刺激突触后膜，达到治疗抑郁的效果，其作用是西酞普兰右旋对映体作用的100倍[10]，具有强大的抗抑郁治疗效果。 本研究表明高频重复TMS可有效改善dPD患者的抑郁症状。既往研究表明高频重复TMS和低频重复TMS都有抗抑郁作用，但高频重复TMS抗抑郁的效果更明显[11]。一项研究发现对额叶高频TMS刺激可显著改善患者的日常生活能力、运动功能评分以及转身、系扣能力等[12]，表明高频重复TMS 还可以改善PD患者的运动障碍，有利于患者运动功能的康复。TMS治疗抑郁的机制可能是其可引起DA、5- HT、谷氨酸、脑源性神经营养因子等多种神经递质变化[13]。

dPD与认知功能障碍、情感障碍、幻觉、注意力不集中等非运动症状存在相关性，影响患者运动功能、情感、耻辱感、认知功能等方面的生存质量[14]。ERP是一种特殊的脑诱发电位，它反映了认知过程中大脑的神经电生理的变化，也被称为认知电位。本研究通过P300对不同抗抑郁治疗4周后dPD患者认知功能的改善进行评估，B、C、D组患者的P300较治疗前潜伏期降低、波幅增加，其中B组改善最明显，C、D组之间的疗效无明显差异，而A组治疗前后无明显变化。经抗抑郁治疗后PD患者认知功能得到改善，其发生机制尚不明确，有研究[15]表明抑郁与PD患者的认知功能障碍密切相关，抑郁愈严重越易发生痴呆。艾司西酞普兰不仅可通过抑制5- HT再摄取通道，增加突触间隙中5- HT的浓度，起到抗抑郁的作用，而且能够提高小鼠的学习记忆能力，改善海马区神经元突触功能，上调突触相关蛋白表达，发挥神经保护作用[16]。

本研究发现4组患者经抗抑郁治疗后PDQ- 39评分均较治疗前降低，其中B组最为明显，与A、D组差异有统计学意义，与C组差异无统计学意义，提示非运动症状特别是抑郁症状对PD患者生活质量的影响更大[3]，Slaughter等[17]报道，PD患者在生活质量方面的变化至少有40%是因为抑郁造成的，它对生活质量的影响甚至超过了PD的运动症状。如果对PD的抑郁症状能够早发现和给予合理的治疗，则可以极大地提高PD患者的生存质量，减轻社会家庭的负担。

综上所述，艾司西酞普兰、普拉克索、高频重复TMS治疗对dPD的情绪和认知功能改善都有较好的作用，艾司西酞普兰抗抑郁、改善认知疗效最佳，而普拉克索起效较快，高频重复TMS治疗疗效不及上述两种药物治疗，但作为无痛无创治疗方案，可以起到很好的辅助治疗作用。由于本研究主要限于近期疗效观察，缺乏长期跟踪随访，因此结论不能体现远期治疗效果，以后的研究有待对患者进行长期随访，以便对临床疗效进行更全面的评价。