Ashok Thapa, 张钰群，袁勇贵

(1.东南大学附属中大医院 心理精神科，江苏 南京 210009； 2.南京中医药大学 护理学院，江苏 南京 210023)

哮喘是一种慢性呼吸系统炎症性疾病，以气管支气管系统阻塞和气道高反应性为其典型特征[1]，临床症状包括反复发作的呼吸短促、喘息、咳嗽、黏液分泌过多和胸闷[2]。截至2006年，全球人口中约有3亿人患有哮喘[3]，仅2015年就有39.71万人死于哮喘[4]，可见哮喘已成为严重危害人类健康的公共卫生问题[5]。目前，哮喘仍是不治之症，对症状的正确管理是哮喘治疗过程中的关键环节，有效的疾病管理可以显著提高生活质量，降低发病率和医疗费用[6- 7]。值得关注的是，哮喘患者常伴有多种并发症，并发症的存在加重了哮喘的严重程度[8]。精神障碍与哮喘的相关研究[9- 12]提示，抑郁症和哮喘患者关系尤为密切。例如，成年哮喘患者患抑郁的风险是非哮喘患者的2.09倍[13]；同时，抑郁患者患哮喘的风险是非抑郁组的1.91倍[14]。哮喘和抑郁的高共患率提示它们之间可能存在某些共同的发病机制。同时，两种疾病的共存也加重了其严重程度，导致了哮喘控制不佳、住院时间延长、药物使用时间延长、生活质量下降甚至出现自杀倾向[15- 16]。因此，作者从免疫途径、内分泌途径、神经化学、遗传学、神经影像和心理因素等方面同哮喘和抑郁的关联(图1)作一综述，以明确其共同的生物学机制。

作者使用以下词组的不同组合在PubMed数据库进行搜索，包括重度抑郁症、哮喘、抑郁症、病理生理学、遗传学、免疫通路、神经化学、功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和心理因素。对检索到的文章按照标题和摘要进行了筛查，与主题相关的文章将被完整地阅读，并在本文中进行了引用。

1 生物学机制

1.1 免疫途径

以往研究提示炎症在哮喘和抑郁共病中发挥至关重要的作用[17]。哮喘是一种炎症性疾病，肥大细胞、嗜酸粒细胞和固有淋巴细胞等免疫细胞在其发病过程中发挥重要作用。气道炎症的发生和发展过程中肥大细胞激活，嗜酸细胞和T淋巴细胞增多，致使促炎细胞因子增加[18]，而循环中促炎细胞因子和高敏感性C反应蛋白(C- creative protein, CRP)的增加会引发全身炎症反应[19- 20]。

值得关注的是，免疫反应在抑郁症的发病中同样扮演十分重要的角色。20世纪90年代抑郁症即被报道为一种以细胞介导免疫激活为特征的炎症性疾病[21]。研究发现各种炎症细胞因子和抑郁症状之间存在显著联系，表明大脑与免疫系统之间存在双向通路[22]。与健康受试者相比，抑郁症患者外周血和脑脊液炎症标志物的浓度更高，包括白细胞介素(interleukin, IL)- 1、CRP和单核细胞趋化因子[23- 25]。最近的一项系统综述和荟萃分析也报告了升高的CRP和IL- 6水平与18 527名受试者更大的抑郁风险有关[26]。而炎症反应在哮喘和抑郁中的共同作用提示两者可能共享特定的炎症通路[27]，未来的研究可以关注过敏反应相关细胞因子在抑郁中的作用，以明确两者的潜在关联机制。

1.2 内分泌途径

哮喘和抑郁症之间的关系可以通过下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic- pituitary- adrenal, HPA)轴来解释[28- 29]。例如，部分研究者认为围产期经历过应激的母亲，其后代患哮喘的风险显著增加[22]。HPA轴是应激系统的重要组成部分，哮喘炎症过程中释放的促炎细胞因子可引起应激系统的激活[29- 30]。相反，哮喘患者的HPA轴活性和(或)反应性也可能降低[31]，例如，HPA轴在成人哮喘患者中的功能并没有被抑制[32]。

此外，压力和负面情绪也会使炎症介质增加[21]。抑郁相关的研究提示抑郁和HPA轴功能障碍相关，与非抑郁症患者相比，抑郁症患者的皮质醇等应激激素水平显著增加，而抑郁症患者对环境造成的压力也会产生过度反应[33- 34]。这些发现共同提示炎症细胞因子和HPA轴活性作为哮喘伴发抑郁的生物学指标极具前景。因此，探索哮喘患者气道炎症、HPA轴和抑郁之间的关联可能是未来研究的重要方向。

1.3 神经化学

既往研究[35]发现，神经肽在炎症性疾病中扮演着十分重要的角色。呼吸相关的研究[36]指出肺中存在大量的神经肽，而这些神经肽同时参与了气道的调控。神经肽可以调节气道的各种功能，包括支气管和血管肌张力、气道分泌、微血管通透性和炎症细胞功能[36- 37]。非肾上腺素能非胆碱能(non- adrenergic- non- cholinergic)神经是气道的主要抑制神经通路，刺激该通路可导致支气管扩张[38]。各种研究[39- 41]表明，神经肽是一种纳米级神经递质。作为支气管扩张剂，血管活性肠肽和组氨酸蛋氨酸肽较为常见。在哮喘的发生发展过程中，炎症细胞中的酶发生快速分解导致支气管反应过度。此外，在感觉神经中发现的神经肽，如速激肽(包括P物质和神经激肽A)和降钙素基因相关肽也具有促炎症作用，如果它们由感觉神经末梢的轴突释放，也可能导致哮喘的发生[42]。速激肽由免疫细胞释放，通过与神经激肽(Neurokinin, NK)1和NK2受体相结合参与调节气道神经源性炎症[43]。同时，神经肽作为神经递质和神经调节剂也参与了情绪控制和应激反应[44]。例如，血清素作为一种单胺神经递质，同时参与了哮喘和抑郁症的发生[45- 46]。血清素直接影响气道、中枢神经系统和免疫系统，在呼吸系统疾病和情绪障碍中发挥着重要作用[47]。

1.4 遗传学

哮喘是一种基因和环境相互作用的疾病，其双生子研究表明，哮喘遗传比例为25%～80%[48]。重要的是，家族研究发现了哮喘和抑郁之间的关系，表明抑郁使家庭成员患哮喘的风险增加[49]。Wamboldt等[50]报道，严重的青少年哮喘患者的亲属情绪障碍发生率显著增加。新近研究[51- 52]也表明，患有哮喘的儿童，其父母的心境障碍患病率也显著增加。一项芬兰的双生子研究为哮喘和抑郁的关联提供了直接证据，表明哮喘和抑郁的高共患率是由于共同的遗传因素所导致[53]。同时，抑郁相关的重要因子也被证实在哮喘中发挥重要作用，例如脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)[54- 57]、神经肽S受体1(neuropeptide S receptor- 1)[58]和5- 羟色胺转运体(serotonin transporter)[59]。一项针对法国老年人的研究表明，哮喘增加了患抑郁的风险，而且哮喘和抑郁症之间的关联随着5- 羟色胺载体基因多态性S等位基因数量的增加而加强[60]。此外，哮喘患者BDNF与NPSR1的相互作用增加了抑郁的风险[61]。

1.5 神经影像学

近年来，fMRI技术快速发展，该技术已被广泛应用于神经生物学研究。哮喘和情绪相关的研究发现，参与情绪调控的重要神经环路(脑岛、前扣带回等)在哮喘中同样具有十分重要的作用[62- 64]。首先，脑岛可以通过影响内分泌-应激反应来调控炎症过程[65]。其次，脑岛作为大脑的“中心”携带着与呼吸困难有关的信息，并与情绪有关的重要神经结构有很强的解剖学关联[62,66- 68]。例如，伴发抑郁的哮喘患者与不伴抑郁的患者相比，右侧脑岛的自发活动显著降低[69]；左腹侧前脑岛和左侧颞中回的功能连接显著增加，且能够有效区分抑郁与非抑郁的哮喘患者[70]。上述重要脑区同样出现在抑郁症的神经影像学研究中，参与抑郁症患者的执行、记忆和情绪处理功能[71]。

1.6 社会心理因素

社会心理因素可以通过多种途径关联哮喘和抑郁。多年来，人们普遍认为情绪压力会激活或加重急性和慢性哮喘症状[72]。大多数哮喘患者对其自身症状通常会存在非真实的感知，即当他们预期哮喘症状可能要发生时就会放大自身感知从而诱发哮喘的发作。遗憾的是，这些错误的感知可以直接影响免疫和呼吸功能，从而加重哮喘[73]。因此，哮喘患者往往表现出强烈的负面情绪，哮喘的发作与情绪密切相关[74]。此外，父母或人际冲突的经历也与哮喘的发展有关[75]。近期研究[76]表明，在哮喘、身体疾病和睡眠障碍的鉴别诊断中应将儿童期虐待考虑在内。同样，早期虐待、消极的生活事件、低水平的社会经济状况和家庭收入也在抑郁症发生中发挥重要作用[77]。

2 讨论和结论

哮喘和抑郁共病十分常见，对个人、家庭和社会产生了巨大影响。同时患有哮喘和抑郁的患者其生活质量显著降低[78- 79]；哮喘控制能力差、生活方式紧张的哮喘患者以及父母或人际冲突的患者患抑郁症的风险更高[80]。研究共同提示遗传易感性、应激等环境因素、神经生化、免疫、内分泌和神经环路是哮喘和抑郁共病的重要病理机制。尽管目前尚未发现特定的遗传变异肯定与哮喘和抑郁共病风险有关，但与5- 羟色胺能途径和BDNF等神经源性生长因子相关的基因在探讨共病的遗传机制中极具优势[81]。其次，心理生理机制是哮喘和抑郁共病的重要因素，而炎症途径则将哮喘与抑郁更加紧密地联系在一起。再次，神经肽通过对HPA轴的调控参与哮喘和抑郁的共病。最后，脑岛、颞上回、双楔前叶和额上回的功能异常也与哮喘和抑郁共病紧密相关。尽管我们对哮喘和抑郁共病的机制有了进一步的认识，但其潜在机制尚未清晰，仍需更多研究来明确。

哮喘和抑郁共病的患者疾病预后较差，早期筛查诊断该类患者尤为重要。由于治疗抑郁症可以降低哮喘发病率、改善患者疾病预后、提高生活质量，因此，该类患者急需一份详细的诊治指南，其中包含遗传和影像研究的成果及全球合作支持的标准治疗方案，从而使哮喘和抑郁共病的患者可以得到及时诊治，以减轻个人和社会的疾病负担。