王南南,张淑香

（宁夏医科大学，宁夏 银川）

0 引言

不动杆菌属（Acinetobacter spp）自1911 年由荷兰微生物学家从土壤中分离至今已发展为医院感染的重要病原体[1]，它是一种在环境中普遍存在的非发酵菌，其中鲍曼不动杆菌复 合 体（Acinetobacter nosocomialis, Acinetobacter pitti and Acinetobacter baumannii）是50 多种不动菌属中最具临床意义的，在所有不动杆菌感染中，鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii，AB)感染占人类不动杆菌感染的90%左右[2]。AB 是医院内获得性感染中最常见的专性需氧、无动力、革兰染色阴性的机会性致病菌，它能够在各种条件下生存，并且能在物体表面生存很长时间，能引起呼吸系统、泌尿系统、血流感染、皮肤软组织感染及神经系统感染等[3]，其死亡率高达26%，在ICU 患者中高至43%[1]。AB具有强大的获得耐药的能力，随着临床抗菌药物的广泛使用，耐药菌株逐年上升，多重耐药甚至全耐药菌株的出现使临床可供选择的治疗手段少之又少，因此研究其流行趋势及抗菌药物治疗显得尤为重要，本文将从AB 目前治疗的研究进展进行阐明。

1 AB 引起的感染

AB 能够在各种条件下长期生存，成为导致卫生保健相关感染暴发的罪魁祸首[2]。国外某项研究发现AB 的主要感染部位是下呼吸道，占57.6%，其次是血流感染（23.9%）及皮肤或者伤口（9.1%）[4]。近些年来AB 的分离率逐年上升，2015 年宁夏地区30 家医院AB 的分离率为7.3%[5]，位居第四；而2016 年中国CHINET[6]对国内主要地区30 所教学医院的临床分离菌株进行分析发现AB 的分离率占10.77%，已超过铜绿假单胞菌，位居第三。

从二十世纪七十年代起便出现AB 对第一代和第二代头孢菌素耐药性增加的相关报道，随后在二十世纪八十年代和九十年代相继出现了对亚胺培南耐药的相关报道[7]。碳青霉烯类抗菌素曾被认为是治疗AB 有效且较为安全的一线用药，但近些年大量数据显示耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii,CRAB）的分离率逐年增加。有报道显示在北美和欧洲AB 对碳青霉烯类抗菌素的耐药率为13%-15%，而在拉丁美洲高达40%[1]。我国关于华西医院某项研究表明AB 对亚胺培南的耐药率由2006 年的58.5%上升至2010 年94.9%[8]。2016 年中国CHINET[6]数据显示AB 对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别是68.6%和71.4%，较2010 年其耐药率均有所上升。随着耐药菌株分离率的不断上升，临床可供选择的治疗方案少之又少，因此探讨其抗菌药物研究进展显得尤为重要。

2 AB 抗菌药物研究进展

目前对AB 具有抗菌活性的药物主要有：氨基糖甙类抗菌素、抗假单胞菌头孢菌素、氟喹诺酮类、碳青霉烯类及含有β-内酰胺抑制剂的复合制剂，随着抗菌素的不规范使用和防护隔离措施不够严谨，导致多重耐药菌株逐年增加，但是治疗多重耐药鲍曼不动杆菌（Multi-drug Resistant Acinetobacter Baumannii,MDRAB）的抗菌药物十分有限，治疗的选择成为临床上一项极大的挑战。

2.1 多粘菌素

多粘菌素自二十世纪五十年代以来被发现对革兰阴性杆菌具有一定的抗菌活性[9]，但是随着其在临床上的应用，逐渐发现超过50%左右的患者出现肾毒性及神经毒性等严重副作用而被限制使用[10]。随MDRAB 的出现，临床可供选择的抗菌方案少之又少，而多粘菌素的敏感性仍旧很高，2016 年中国CHINET 细菌耐药性监测显示AB 对多粘菌素的敏感性仍高至70%[6]，因此多粘菌素被作为“最后一把利刃”再次出现。多粘菌素是一种多肽类的杀菌剂，主要包括粘菌素B 和多粘菌素E 两种。随着多粘菌素的重新出现，数据表明其肾毒性的发生率比历史报告的50%要低得多，最近的大部分研究报告的毒性率为10%-30%[11]。Jason M.Pogue 等人的一项关于多粘菌素肾毒性的研究显示其肾毒性发生率为43%，而且呈明显的剂量依赖，他们分析剂量与体重之间的关系发现如果每日给药量按实际体重4.0mg/kg·d 来算，出现肾毒性的比率高达55%，进行多变量分析后发现肾毒性的独立危险因素是使用剂量为按标准体重每日给药剂量≥5.0mg/kg[11]。

但是多粘菌素的单独使用避免不了加速耐药菌株的出现，而且病死率居高不下。PaulM 等人的一项国际多中心随机对照实验[12]观察单独使用多粘菌素和多粘菌素联合美罗培南治疗多重耐药革兰阴性杆菌的预后情况，但是并没有观察到两组患者在死亡率上是否有统计学意义。而在一项关于AB 抗菌药物选择的体外研究中采用了粘菌素、阿米卡星、亚胺培南以及环丙沙星等不同方法，包括联合或序贯应用抗菌素，对临床分离的20 株AB 进行体外监测，通过对ATP 浓度、膜电位和透射电镜观察其表型，结果发现联合使用粘菌素和阿米卡星能够有效地根除耐药菌株，同时发现粘菌素和阿米卡星的使用顺序对根除耐药菌株同样有重要意义[13]。但是因为阿米卡星同样具有肾毒性，联合使用粘菌素及阿米卡星会不会加重肾毒性有待进一步考证，因此在使用过程中应密切监测患者肾功能。

2.2 替加环素

作为一种糖环素，替加环素是由于第9 位D 环甘酰胺环取代N-烷基-甘酰胺基，主要通过与细菌核糖体30S 亚基结合，阻碍氨酰-tRNA 进入核糖体A 位点，抑制细菌蛋白质的合成，从而使其具有广谱的抗菌活性，对葡萄球菌属、不动菌属及肠杆菌属均有一定的抗菌活性。2005 年起美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准替加环素用于复杂腹腔感染、复杂性皮肤及皮肤软组织、社区获得性肺炎[14]，也有关于替加环素治疗复杂尿路感染、骨髓炎及菌血症的报道，但是由于其药代动力学的作用导致其在脑脊液及血浆中浓度较低，从而限制了它在中枢神经及血流感染中的疗效。Hekun Meit[14]等人的荟萃分析说明使用替加环素治疗MDRAB，其微生物的清除率较对照组明显降低，且以替加环素为基础的治疗方案与以碳青霉烯类或舒巴坦制剂为基础的治疗方案相比微生物清除率更低；与粘菌素相比其肾毒性显著降低，但是死亡率上升，而且有延长住院时间的趋势，与单药治疗相比联合替加环素治疗在死亡率、微生物清除率及临床反应均无明显差异。

目前替加环素治疗MRDAB 仍存在很大的争议，一项关于非黏菌素药物联合治疗MRDAB 对比研究中发现在单独使用各种抗菌素菌的前提下，替加环素联合氨苄西林-舒巴坦治疗MRDAB的疗效更佳，且没有明显的不良反应[15]。近期有报道显示对替加环素耐药的菌株呈上升趋势，但是各地区的对该药物的敏感性报道相差较大，临床更应该结合药敏结果使用该药物，我国专家共识提出目前常用的给药方案为首剂负荷剂量100mg,此后50mg q12h 静脉滴注[16]，但是在欧洲指南推荐治疗MRDAB 感染中替加环素可以采用更高的剂量，其首剂负荷量可以给予200mg,随后以100mg q12h 静脉滴注维持[17]。但是国内暂无高剂量替加环素治疗的相关报道及研究，替加环素的使用剂量是否与人种差异相关，还需进一步研究。

2.3 舒巴坦

内酰胺酶的产生是细菌出现耐药的常见原因，从而使青霉素等内酰胺类抗菌素无效，而舒巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，它主要通过抵抗A 类β-内酰胺酶的水解，与青霉素结合蛋白PBP2结合从而使其具有抗AB 的能力[18]。事实上β-内线酶抑制剂单独使用并无抗菌活性，但是众多研究表明舒巴坦有明确的抗菌作用。临床上最常用于治疗AB 的有氨苄西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦以及舒巴坦等三种制剂，对于一般感染，舒巴坦常用剂量不超过4.0g/d，而对于MRDAB 感染、泛耐药鲍曼不动杆菌（Extensive Drug Resistant Acinetobacter Baumannii，XDRAB）感染以及全耐药鲍曼不动杆菌（Pan-drug Resistant Acinetobacter Baumannii，PDRAB）感染每日剂量可增至6.0g/d，甚至8.0g/d，每日分3-4 次给药，对于肾功能减退患者可适当调整用量[16]。两项荟萃[19-20]分析评估舒巴坦用于治疗MRDAB 与XDRAB 引起严重感染的患者发现基于舒巴坦的治疗方案与其他抗菌方案疗效相当。而一项关于治疗CRAB 血流感染的研究显示[21]，使用头孢哌酮钠舒巴坦与替加环素相比死亡率降低，且使用头孢哌酮舒巴坦对预后有一定的保护作用。一项头孢哌酮舒巴坦联合替加环素或利福平的体外研究表明联合使用能够获得更高的疗效，但是对于高度耐药的菌群联合使用是否能够增加且疗效有待进一步研究[22]。另一项回顾性研究分析[23]比较粘菌素联合大剂量舒巴坦、粘菌素联合替加环素以及粘菌素联合高剂量碳青霉烯类治疗MDRAB 感染的疗效，此研究共纳入233 例患者，其中93 例患者使用粘菌素联合舒巴坦的治疗方案，发现其28 天死亡率为35.0%，平均住院日为39天，经分析发现这三种治疗方案在死亡率与住院时间方面并无统计学意义，但是最终发现这三种基于粘菌素的治疗方案都将可能是MDRAB 的治疗方案。

2.4 Cefiderocol（头孢地尔）

Cefiderocol（S-649266）是一种新型含铁的头孢菌素，对革兰阴性杆菌包括几乎所有肠杆菌及非发酵菌属均有很强的抗菌活性。其广泛的抗菌活性是由于它独特的渗透机制能够使该药与铁离子结合，通过细菌铁转运蛋白转运至细胞内，结合受体蛋白PBP3 而抑制细菌细胞壁的合成[24-25]。SIDERO-CR-2014/2016[26]项目共收集52 个国家（北美、南美、欧洲、亚太及非洲）CRAB368株，其中对Cefiderocol 的敏感性高达90.9%，对粘菌素的耐药率为5.4%。一项Ⅱ期RCT 试验[27]发现Cefiderocol 在治疗成人复杂尿路感染上效果明显优于亚胺培南，但是此研究中并未涉及MDRAB、XDRAB 或PDRAB 的感染。因此，Cefiderocol 治疗MDRAB 感染的有效性及安全性还需进一步探索。

2.5 Eravacycline

Eravacycline 是一种合成的四环素，其D 环的C7 位被氟原子取代，C9 被吡咯烷衍生物所取代。与其他四环素类药物相似，Eravacycline 也是通过与30S 核糖体结合来抑制细菌蛋白质的合成，对CRAB 及耐碳青霉烯的嗜麦芽窄食单胞菌等革兰阴性杆菌均有一定的抗菌活性，但是对铜绿假单胞菌无抗菌活性；同时对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（methicillinresistant S.aureus，MRSA）及耐万古霉素的肠球( vancomycinresistantenterococci,VRE)等革兰阳性球菌也有一定的抗菌活性，对临床常见厌氧菌也保持很高的敏感性[28]。早期研发时的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验发现在治疗成人复杂腹腔感染时，Eravacycline的治愈率为86.8%，与厄洛培南（87.6%）相比在治疗效果上无明显差异[29]，但是Eravacycline 在恶心（8.1%）及静脉炎（3.0%）等不良反应的发生率低于厄洛培南。另一项Ⅲ期临床实验[29]比较盐酸左氧氟沙星与Eravacycline 治疗复杂尿路感染发现，左氧氟沙星疗效更佳，但是以上研究病原体并不是以AB 为主，还需进一步研究其治疗MDRAB 的有效性及安全性。

2.6 其他抗菌药物

对AB 具有抗菌活性的其他抗菌素还有氨基糖甙类抗菌素，临床上常用的主要有妥布霉素及阿米卡星等，许多耐药的AB 菌株对妥布霉素及阿米卡星保持中等的敏感性，但是逐渐出现更多的耐药菌株，主要是与氨基糖苷类修饰酶（AMEs）和16SrRNA 甲基化酶（ArmA）相关[3]。其次还有喹诺酮、磷霉素等抗菌素联合用于治疗MRDAB，虽然这类药物的最新制剂被批准应用于临床工作中，但与其他同类药物相比，哌唑米星(Plazomicin,氨基糖苷类)和德拉沙星(Delafloxacin,氟喹诺酮类)在抗AB 方面并没有显著的效果[30-31]。迄今为止，尚无任何研究显示哌唑米星或德拉沙星在AB 感染上有一定优势。

目前诊治指南上有大量关于使用氨基糖甙类抗菌素抗AB 的相关数据，但是缺乏氟喹诺酮类及磷霉素治疗MDRAB 的相关证据。除了静脉应用磷霉素之外，目前正在研发的抗菌药物还有阿普拉霉素(Apramycin)，是一种兽用的氨基糖甙类抗菌素，因其不会因为RNA 甲基化而产生耐药而被搬上“舞台”，与传统的氨基糖甙类抗菌素相比对AB 的体外活性增加并且毒性显著降低，但是阿拉普霉素能否成为潜在的联合疗法中的一员还有待进一步研究。

3 非抗生素疗法

3.1 噬菌体

目前最具前瞻性的抗MDRAB 的治疗方法是非小分子疗法，最常用的方式便是使用噬菌体，它是寄生在细菌上的病毒，并且具有细菌宿主的特异性，尽管噬菌体还处于起步阶段，但它们已被用于预防多重耐药菌株感染，可通过全身或局部给药的方式来治疗耐多重耐药菌的感染。目前也在研究治疗MDRAB 感染的单克隆抗体，其目标是攻击细菌的荚膜多糖，旨在改善巨噬细胞对细菌的清除。Nielsen[31]等人在一项大鼠模型中发现单克隆抗体能够降低MDRAB 感染的死亡率，相反最近对另一种抗荚膜的单克隆抗体研究发现它使AB 感染肺炎模型细菌的数量及死亡率均显著增加[32]。这种矛盾冲突更加显示了AB 感染的复杂性，可能会因为增强或阻碍感染清除的免疫反应而引起的效果差异。

3.2 光疗

光疗是利用氧、红外光和光敏剂(一种无毒的光反应染料)的结合来产生活性氧，能够破坏细菌DNA 和细胞膜；这种方式仅限于局部使用，并且可能会导致活性氧对局部组织的损伤。虽然光敏剂在AB 感染中疗效的研究很少，但四吡咯卟啉（tetrapyrrole porphyrins）和吩噻嗪盐（phenothiazinium salts）是在这方面是有研究支持的。研究表明，光疗可通过局部应用四吡咯卟啉破坏脂多糖而发挥杀菌作用，能够有效降低小鼠模型的细菌密度的1000 倍[33]。

3.3 细胞因子与模式识别受体的调节

LPS（lipopolysaccharide）与TLR4（Toll-like receptor 4）在宿主炎症调节的相互作用下，可能在改善不动杆菌感染的结局上会有很大的潜力。进一步发现，TLR4 的破坏会使小鼠对由高毒力鲍曼不动杆菌HUMC1 引起的致命感染产生强烈的抵抗力。此外，小分子LpxC 在抑制鲍曼不动杆菌而不改变其体外生长的同时，能够完全消除其在小鼠体内的毒力。因此，在寻找小分子或生物方法来消除不动杆菌感染过程中，LPS 与TLR4 的相互作用可能会带来巨大的治疗效果[34]。随着多重耐药不动杆菌、泛耐药不动杆菌甚至全耐药不动杆菌菌株的不断增加，新的分子学及生物学治疗方案显得尤为重要，能够在一定程度上缓解不断探索新型抗菌药物的压力；在未来的10 到15 年内可能会有更多以上方法应用与临床。

4 总结

耐药菌株的不断产生不仅是医疗卫生行业的重大问题，已然成为一个世界性的难题。多重耐药、泛耐药甚至全耐药菌株的不断出现，致使我们不得不研究其耐药机制以及治疗方案，即使目前已有大量关于多重耐药菌株的治疗方案，但是均存在各式各样的局限性。目前全球范围内都在不断研究有效治疗的新型抗生素，但是在等待新型抗菌药物甚至新型治疗方案问世的过程中我们应该减少或者延缓耐药菌株的产生，因此在临床工作中更需要合理、联合、早期足量的应用抗菌药物。