罗振阳，王皓琰，吴艳婷 ，商宁，浦践一（通讯作者*）

（1.华北理工大学附属医院，河北 唐山；2.唐山市工人医院，河北 唐山）

0 引言

脓毒症是一种全身性炎性反应，由各种致病微生物或其毒素存在于组织或血液中所导致的，同时是机体重大手术后、重症感染、重度创伤、休克和重症胰腺炎等常见的并发症，进一步发展将严重威胁生命健康，进而出现急性呼吸窘迫综合征、感染性休克和多脏器功能衰竭等病症。此外，脓毒症的明确诊断不一定在血液中有明确的感染性微生物存在，若为创伤、重症胰腺炎等非感染性疾病时，也同样符合脓毒症的病理变化改变。在当前医疗环境下，脓毒症患病人数仍然在逐年增加[1]，已经严重威胁着全球人类身体健康及生命财产安全。因此，在这种背景下，若能通过抗氧化剂辅助治疗对脓毒症患者病情进行改善显得十分必要。此文就抗氧化剂治疗脓毒症的作用机制及抗氧化剂在医学领域的临床应用情况进行研究。

1 脓毒症的最新国际诊断标准

Sepsis 3.0 的诊断标准：患者存在明确或可疑感染源且SOFA评分≥2 分。

2 脓毒症主要致病机制

2.1 脓毒症氧化应激反应及损伤

在正常人体生理情况下，人体内活性氧（ROS)的产生和 ROS清除处于一种动态平衡的状态[2]。当患者出现脓毒症血症，机体的活性氧（ROS)较正常时产生大量增加，而ROS 的清除机制处于受损或抑制状态，两者的动态平衡被打破，将出现氧化应激(Oxidative Stress)。当机体处在氧化应激的状态时，组织细胞 ROS含量快速升高[3]，过多的ROS 导致机体组织的脂质过氧化水平升高。过高的ROS 还通过对处于细胞核中的DNA 等多种物质的氧化攻击进而损伤DNA，并且使得蛋白质的表达发生异常[4],对机体造成严重损害。具体包括：（1）产生细胞膜的毒性作用：ROS 和RNS 攻击细胞膜结构中的不饱和脂肪酸，在膜分子在遭受ROS 和RNS 的攻击后，生物膜将出现脂质过氧化，使得膜正常结构发生破坏，对细胞的基本功能产生不利影响[5]。（2）对酶和蛋白质的毒性作用： ROS 和RNS 不但攻击蛋白质，还攻击一些构成蛋白质的氨基酸残基(尤其是含巯基的氨基酸)。当靶分子受到攻击后，蛋白质或一些氨基酸的结构有可能发生改变，可能破坏其生物学功能和活性，进而导致细胞在离子转运、能量代谢和受介导的信息传递等多个方面发生重大改变。（3）对细胞核的毒性作用：氧化应激通过对细胞核正常结构的破坏，对细胞内DNA 转录、翻译过程的干扰和破坏以及对核染色体的攻击，使得生物遗传信息的转录和翻译无法正常进行。（4）诱导细胞凋亡：ROS 和RNS 通过作用于信号传递系统，进而影响细胞的基因表达，既可使大量炎症因子分泌增加，加重机体的炎症反应，还可以诱导细胞发生凋亡[6]。

2.2 炎症反应平衡失调

早期炎症因子包括：瘤坏死因子(TNF) -α、白细胞介素( IL)-1、IL-6、干扰素(IFN) -γ 等。常见的抗炎因子包括：IL-4、IL-10、转化生长因子-β( TGF-β) 、IL-13 等。当两者的作用失调后炎症级联反应启动[7]。晚期细胞因子结合早期细胞因子，产生正反馈效应，使炎症反应加重，同时延长早期炎症因子作用时间。

2.3 免疫功能紊乱

脓毒症患者常常存在大量炎性介质未被清除。在这种背景下，机体前期相对亢进的免疫状态随着时间的推移会出现部分 T 淋巴细胞出现克隆无反应性， T 淋巴细胞功能性分化紊乱，淋巴细胞凋亡等，使得机体最后进入免疫抑制状态，最终产生免疫功能紊乱。

2.4 凝血功能障碍

脓毒症患者在内毒素和炎性物质的作用下，开始启动外源性凝血途径，激活凝血系统。抗凝血酶(AT) 系统、蛋白 C(PC) 系统等抗凝物质在脓毒患者的含量较前减少，使得生理抗凝机制削弱。脓毒症患者血浆中纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1) 前期水平出现升高，纤溶活性受到抑制，血液凝固性增加。纤维蛋白溶解系统出现双相反应，即纤溶早期为激活状态，后期表现为抑制状态[8]，加速血液凝固。

3 抗氧化剂的研究

3.1 抗氧化剂的种类

抗氧化剂主要包括：维生素A、β-胡萝卜素、维生素C、辅酶Q10、维生素E、番茄红素、植物活性硒。

3.2 抗氧化剂的机制

脓毒症患者机体ROS 的产生及清除机制发生紊乱，导致人体出现氧化应激(Oxidative Stress)，ROS 较发病前显著增加。抗氧化剂治疗的机制在于通过清除过多的ROS 和提高抗氧化酶活性等机制达到减少氧自由基含量的目的，进而改善人体内环境。

3.2.1 维生素A 和β-胡萝卜素

β-胡萝卜素为维生素 A 原，可在体内转化为维生素A。维生素A 相关药物制品虽在临床中偶有应用，但在重症患者，尤其是脓毒症患者中维生素A 相关治疗药物仍处于相对空白的状态。维生素A 的抗氧化机制是通过电子转移、脱氢反应和加合反应三种途径清除体内多余的氧自由基。

3.2.2 维生素C

维生素C 在临床为最常用的抗氧化剂，在脓毒症，烧伤等多种病症中广泛应用。其分子化学结构为己糖醛酸内酯，存在共轭双键，可作为电子供体达到清除氧自由基的效果。维生素C 在临床应用较广，但需要注意的是高剂量的维生素C 可将体内铁离子和铜离子可分别将前两者还原为亚铁离子和亚铜离子，并且诱导Fenton 反应[9]。

3.2.3 辅酶Q10

辅酶Q10 作为辅酶，不仅可以通过减少过氧化物的含量，还可以提高SOD 等抗氧化物酶的活性发挥抗氧化作用。目前在临床逐步开展辅酶Q10 的相关应用，但在脓毒症的辅助治疗中很少涉及。

3.2.4 维生素E

维生素E 目前在脓毒症患者日常治疗中很少涉及。作为人体非酶促反应体系的重要组成部分之一的维生素E，其可能的抗氧化保护机制为：通过打断脂质的过氧化链式反应，即断链反应，达到清除氧自由基以及脂质过氧化物的目的。此外，维生素E 可抑制被过度激活的核酸内切酶，加速的不完整DNA 的清除[10]。

3.2.5 番茄红素

番茄红素为一种类胡萝卜素，分子结构中存在较多的共轭双键，可辅助清除可作为电子供体达到清除氧自由基的效果，对机体的氧化应激能力以及抗炎作用均起到增强的作用。随着人们对其认识的加深，其临床使用率逐渐增加，但目前对其的具体药型及治疗剂量等仍需继续研究。

3.2.6 植物活性硒

硒多通过谷胱甘肽过氧化物酶完成抗氧化作用，抗氧化性强，可加速自由基的清除和脂质过氧化物的分解，达到保护机体的目的。硒相关药物目前尚未投入脓毒症患者的日常诊疗中，仍需进一步认识及开发。

4 抗氧化剂的医学应用

医学领域目前一直致力于充分挖掘抗氧化剂的治疗效应及其应用前景。在一项国外实验中，24 名重症患者服用维生素C 后，多器官功能衰竭程度降低了，循环损伤标记物水平降低[11]。此外，在595 例危重症外科患者中，Nathens 等人发现在早期补充维生素后器官衰竭发生率降低，ICU 住院时间缩短[12]。然而，部分研究者认为维生素不能对脓毒症起到治疗作用。在一篇常雪妮等人在萃取文献完成筛选后，通过对选取的318 名患者进行分组随机对照实验的数据进行Meta 分析后[13]，得出脓毒症患者死亡率并未因为维生素C 的使用而降低。抗氧化剂在医学临床应用日渐受到重视，但抗氧化剂在医学治疗方面仍然存在一定的争议性，目前还需要进一步开发及研究。

5 总结和展望

脓毒症抗氧化剂的治疗给脓毒症带来了新的曙光，近年来抗氧化剂治疗脓毒症的研究方兴未艾。抗氧化剂，虽然在临床取得一定成效，但仍然存在一些不可忽视的问题，如具体用药形式、剂量多少、疗效的判断等方面缺少有力共识。对抗氧化剂可能隐藏毒副作用还有待我们进一步加深了解。

总之，抗氧化剂治疗方案是一种新起的脓毒症辅助治疗方案。我们期待抗氧化剂药物有更成熟的药物研发及临床应用，有具体同一的指导治疗方案，可以为脓毒症患者及其他患者带来更多福音。