冯春泉

(广西中医药大学第一附属医院妇科，广西 南宁)

0 引言

高血压是怀孕期间最常见的医学问题。美国妇产科医师大会(ACOG)将高血压病分类为[1]：(1)怀孕前的慢性高血压；(2)妊娠高血压；(3)怀孕诱发的高血压(PIH)；(4)合并PIH的慢性高血压：①子痫前期；②叠加子痫。高血压疾病占所有妊娠的5 %至10 %[2]。约5 %患有子痫前期的女性发展为子痫，其中15%死于妊高征本身或其并发症[3]。子痫前期在产妇年龄的阈值端(即小于18 岁和大于35 岁)更为常见。严重的妊高征孕产妇并发症包括子痫性发作、脑出血、毛细血管渗漏引起的肺水肿、心肌功能障碍、血管痉挛、肝损害引起的急性肾衰竭等。由于早产和子宫胎盘功能不全的发生率增加，胎儿死亡率很高。妊高征可能与胎盘早剥和低出生体重有关[4]。HELLP 综合征(hemolysis，elevated liver enzymes and low platelets syndrome)是严重子痫前期或子痫的并发症。HELLP 综合征是一组身体变化，包括溶血、红细胞分解、肝酶升高和低血小板计数。

1 PIH 的发病机理

PIH 的确切病因尚不清楚，但可能是地理、种族、营养、免疫学、家族因素或先前存在的血管疾病所致。目前提出的一些PIH 发病理论主要有下面几种。

1.1 胎盘/滋养细胞缺血

通常，滋养细胞会浸润着母体当中的螺旋动脉，从而使其重铸过程能够顺利完成。但当滋养细胞异常侵袭时，其浸润能力下降，侵入过程受到阻碍，可能导致胎盘着床较浅而影响绒毛供血供氧。同时破坏血管内膜的完整性，胎盘血管生成减少，血流灌注达不到实际生产的需求从而进一步血管内膜损伤恶化，胎盘的灌注不能满足孕妇实际生产需要，使得胎盘功能欠缺[5,6]。故目前病因学认为，由于滋养细胞浸润不足引起螺旋动脉的营养供应缺乏进而导致螺旋动脉重构不足，是引起子痫前期的原因之一。

1.2 前列腺素失衡

前列腺素失衡是由于血管收缩和血管扩张性前列腺素产生不平衡所致。血管收缩和血管舒张可能会影响子痫前期以及子痫的病理生理[7]。血管收缩会导致血流阻力，并导致动脉高压的发生及发展。已有研究证明正常妇女妊娠期间血管扩张性前列腺素的浓度升高，而子痫前期妇女血栓烷浓度升高，前列环素和PGE2 浓度降低，导致血管收缩和血小板聚集[8]。

1.3 内皮功能障碍

内皮细胞是单层的多边形扁平细胞，是血管平滑肌和血流之间的天然生物屏障。内皮细胞参与血管张力的调节，控制血小板功能及凝血。首先，存在胎盘功能障碍导致内皮功能障碍综合征伴有血管痉挛，胎盘床螺旋动脉的滋养细胞浸润不足导致胎儿胎盘单位灌注不足，从而导致母体循环分泌一种或多种因子。内皮细胞分泌的舒张血管(NO)、抗凝(t-PA)、抗增殖、抗炎因子减少，分泌的收缩血管、促凝、细胞增殖因子等增加，使血管平滑肌长期痉挛、小动脉管腔阻塞，血管外周阻力增加最终使得血压增高[9]。血压的增高进一步恶化内皮的损伤，内皮功能障碍，产生一个恶性循环的过程。

1.4 不良的血管内凝血

血小板在子痫前期的病理生理中起着至关重要的作用，它会促进血管损伤和阻塞，从而导致组织缺血。Muneera[10]等研究者报道，血小板与受损内皮的接触激活了凝血系统，从而增加血小板的消耗和骨髓的产生，血小板计数更低的女性子痫前期的风险较高，子痫前期可能是由血小板功能障碍介导的。

1.5 免疫异常

免疫因素可能在子痫前期的发展中起重要作用。有学者[11]研究发现子痫前期中C3 成分明显减少，表明补体在疾病急性期的含量显著增加。免疫细胞如巨噬细胞，子宫自然杀伤(NK)细胞，树突状细胞(DC)和T 调节细胞，与侵袭的滋养层细胞通讯，使子宫螺旋动脉重塑，形成低抵抗力系统，从而导致血液量增加和流向子宫胎盘单位。DC 被认为具有促进CD4 + T 辅助蛋白2(Th2)在子宫和胎盘中处于支配状态的作用，以诱导母亲对胎儿的免疫耐受[12]。这个过程受到细胞因子和血管生成因子释放的调节。

1.6 氧化应激反应

在孕妇正常妊娠的过程中，存在着氧化与抗氧化作用的平衡。若这种平衡被破坏，偏向于氧化作用则称之为氧化应激，氧化应激会激活或损伤血管内皮细胞。据推测[13]，间歇性胎盘灌注是继发于子宫内膜动脉的滋养细胞不足侵袭之后导致的缺血再灌注型损伤，并导致自由基的产生。自由基攻击细胞膜中的脂肪酸，形成脂质氢过氧化物。因此，脂质过氧化物可能引起子痫前期内皮功能障碍和对血管加压药的敏感性增加。自由基活性的提高是由于自由基产生的增加或保护性抗氧化剂体系的缺乏。有研究认为氧化应激是子痫前期的病因之一。

2 妊高征相关氧化标记物

在与血压异常相关的情况下，一氧化氮代谢必定存在异常。减少子宫胎盘灌注引起的动脉压升高的潜在机制之一就是减少一氧化氮的合成[14]。暴露于超氧阴离子后，一氧化氮转化为高反应性过氧亚硝酸盐，导致脂质和蛋白质氧化、细胞损伤和细胞死亡。过氧亚硝酸盐与酪氨酸和半胱氨酸等氨基酸反应生成硝基酪氨酸、硝基硫醇[15]。细胞内发生氧化应激反应时，自由基产生过多、功能活跃，对滋养细胞内线粒体膜、线粒体DNA 及线粒体酶均可产生破坏性损伤，有研究显示其可导致孕妇发生子痫前期、流产、胎膜早破、胎儿生长受限等并发症[16]。因此，氧化剂-抗氧化剂系统在子痫前期的发病机理中扮演着更重要的角色。

2.1 一氧化氮

一氧化氮是一把双刃剑，在适量的时候起血管扩张的作用，而含量过高时会转化为产生过氧亚硝酸盐和二氧化氮的促氧化剂。过氧亚硝酸盐介导不饱和脂肪酸的过氧化。过氧亚硝酸盐氧化各种脂质，生成共轭二烯、丙二酰二醛、脂质过氧化物和脂质氢氧化物等。广大学者对子痫前期中脂质过氧化和抗氧化剂状态进行研究，Sajal Gupta[17]发现子痫前期与包括脂质过氧化产物在内的氧化应激标志物浓度升高及抗氧化剂浓度降低有关，提示氧化应激标志物可以预测子痫前期的发展。胎盘灌注减少所致的氧化应激增加可能是子痫前期相关的内皮细胞功能障碍的中介。正常妊娠期间NO 产生的增加以及血管阻力和动脉压的降低使众多研究者推测NO 生的减少可能是子痫前期血管阻力和动脉压增加的原因[18-20]。

2.2 硝基硫醇

通常，亚硝基化反应会通过修饰蛋白质功能而引起特定的生理或病理生理活动。蛋白质活性可以通过特定系统的S-亚硝基化来增强(例如p21 ras 或硫氧还蛋白)或被抑制(例如，胱氨酸蛋白酶或甲硫氨酸腺苷转移酶)。Gandley 等[21]认为子痫前期患者中SNO-白蛋白的缓冲功能受损。白蛋白的硫醇充当NO 的吸收剂，因此会升高血压。Nudler 及其同事[22]已证明白蛋白可独立于其溶栓作用而升高血压：NO 从组织到蛋白疏水核心的重新分布，可保留S-亚硝基化作用，并降低血管内血管舒张性NO 的稳态水平。

2.3 硫醇

硫醇在体内以三种形式存在，包括游离硫醇和两种二硫化物，硫醇是强大的还原剂，在体内充当抗氧化剂。通过确定血清中的硫醇水平，可以评估体内的硫醇状态。在慢性肾功能衰竭及其心血管疾病、中风及神经系统疾病、糖尿病、酒精性肝硬化等疾病中，硫醇的含量都显著降低[23-25]，对于这些疾病，正在研究使用硫醇的疗法。我国有学者[26]利用二维LCMS / MS 定量蛋白质组学策略筛选子痫前期病例中胎盘组织中差异表达的蛋白质，生物信息学分析表明，胎盘组织的谷胱甘肽代谢紊乱可能与子痫前期发生有关。朱薇[27]报道血清中硒和谷胱甘肽过氧化物酶在晚发型重度子痫前期患者中显著降低，提出低水平的硒和谷胱甘肽过氧化物酶可作为辅助诊断晚发型重度子痫前期的有效生物学指标。

2.4 超氧化物歧化酶(SOD)

超氧化物歧化酶(SOD)是催化超氧化物歧化为氧气和过氧化氢的酶。歧化是一种特定类型的氧化还原反应，其中底物同时被还原和氧化形成两种不同的产物。子痫前期的发病机理可能涉及氧化应激作用。与健康的妊娠妇女相比，子痫前期患者的SOD 活性显着升高[28]，SOD 水平的增加可能表明在子痫前期合并妊娠中抗氧化应激的抗氧化保护机制。Pardis Keshavarz[29]研究表明，SOD 活性与微量元素水平之间存在显着的负相关，提示较高的甘油三酸酯水平和SOD 活性，以及联合较低的锌和铜水平可以预测子痫前期风险。

3 展望

要预防任何疾病，都需要了解其病因和发病机理，需要有预测或识别高危人群的方法。目前已经提出了许多临床、生物物理和生化测试来预测或早期检测子痫前期。不足的是，这些测试大多数都具有灵敏度低和阳性预测值低的缺点，并且大多数不适合临床实践中的常规使用。目前，尚无单一筛查测试可认为对预测子痫前期可靠且具有成本效益。产妇评估包括每周一次的血细胞比容、血小板计数、肝功能检查和24 小时尿蛋白检查。通常每周两次检查这些妇女，以评估产妇的血压及子痫症状[29]。这些评估对于及早发现进展为子痫前期或严重高血压有一定作用。而子痫前期的母体和围产期结局通常取决于以下一项或多项：子痫前期发作和分娩时的胎龄、疾病过程的严重程度、多胎妊娠的存在以及已有的医疗状况疾病等[4]。患有严重子痫前期的妇女的围产期死亡率和发病率以及胎盘早剥的比率大大增加。

然而，对于预防子痫前期本身而不是预防子痫前期的并发症是否是一个具有价值的目标，存在一些争议。从这篇综述得出的结论是，氧化应激代表可能导致子痫前期临床表现的几种促成因素的共同点。一方面，抗氧化剂在清除自由基时会用完。增强母体抗氧化防御系统的适应性机制可以通过酶促作用抵消自由基的作用，从而可以防止氧化应激的发生。另一方面，通过临床单独或联合检测与子痫前期相关氧化标记物来预测疾病的发生，能够更好地预防和控制疾病的进展。