李水霞，王亚琴

(1.西安医学院，陕西 西安；2.陕西省人民医院，陕西 西安)

1 尿酸的生理代谢特点

尿酸(uric acid)是一种由碳、氮、氧和氢组成的弱酸有机化合物，其分子式为C5H4N4O3，分子量为168。尿酸主要由存在于人体内的嘌呤，包括细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物，以及食物中的嘌呤( 包括动物内脏、脂肪、海鲜、酒精、果糖等) 代谢产生。在人体内由黄嘌呤氧化酶(XO)的激活触发而引起一系列代谢改变。在未怀孕的个体中，它的范围通常在0.3-6.0mg/dl 之间。由于男性和女性体内雌激素水平差异，通常女性的尿酸水平较低。但是在妊娠妇女中，孕早期甚至孕中期由于血液水平较高、肾小球滤过增加和近端肾小管重吸收减少起血液稀释，尿酸水平都比未怀孕的妇女低20-25%；相反，在妊娠晚期，随着胎盘的成熟及胎儿发育，以及尿酸清除率下降，尿酸水平逐渐回升，并在足月时达到正常水平[1]。

2 尿酸与子痫前期的发病机制

关于子痫前期的研究很多，但关于其临床病因和具体发病机理尚未能充分阐明。我们要关注的不仅是流行病学调查已发现的疾病危险因素，其涉及范围还有遗传学说、子宫胎盘缺血学说、神经体液调节学说、氧化应激学说、代谢紊乱学说等。遗传学研究成果发现，不同的基因在胎盘组织中表达不同。其中，BMPR2、高甲基化SIM2 基因都可能与PE 的发生发展呈正性相关[2,3]。GATAD1 的表达与子痫前期的发生发展呈现负性相关[4]。研究人员发现子痫前期不同阶段孕周发病其发病源也不相同，小于34 周发病被称为早发型子痫前期，其主要通过作用于胎盘危害母儿健康，属于“胎盘源性”发病；大于34 周发病被称为晚发型子痫前期，其主要侵害母体各个脏器，属于“母源性”发病[5]。除此之外，妊娠期激素变化引发的神经体液调节也可以诱发子痫前期；有趣的是，妊娠妇女吸烟对子痫前期的发病没有影响，甚至可能会降低其发病率。

子痫前期发病机制目前广泛认可的主要与血管内皮功能障碍，子宫螺旋动脉重铸及胎盘浅着床相关。内皮细胞功能障碍在子痫前期的发病机制中起着关键作用。正常机体尿酸参与内皮祖细胞的动员，增强内皮细胞修复，使血管内皮层恢复活力[3]。内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)作为血管内皮的储备细胞，它能够及时的分化为成熟的内皮细胞，修补血管内皮损伤部位，从而帮助血管内皮修复。然而子痫前期患者尿酸水平过高使得内皮祖细胞减少，祖细胞过度工作，细胞损伤进一步增加；另一方面，高尿酸通过抑制一氧化氮(NO)生成，促进活性氧簇(ROS)产生，引起炎症反应而损伤血管内皮细胞。其次，在正常的妊娠中细胞滋养层穿透子宫肌层的内侧三分之一，引起螺旋动脉的生理性转化。这种适应是因为胎盘能够为发育中的胎儿提供足够的营养和氧气。一氧化氮对滋养层细胞的侵袭和迁移是必不可少的[6]。然而，在PE 患者中高尿酸血症通过减少内皮细胞一氧化氮产生，导致滋养层细胞侵袭的失调，使得细胞滋养层不能侵入子宫肌层的内侧1/3，因此，螺旋动脉仍然是厚壁的，不能正常生理转化，仍然对血管收缩有反应，重塑受损导致胎盘缺血，随后导致氧化应激，加重血管内皮受损。此外，尿酸在被催化生成过程中，以分子氧为电子接受体，产生大量超氧阴离子和过氧化氢等活性氧。实验结果表明，高浓度活性氧可抑制滋养细胞增殖和分化[7]。孕早期通过炎症、免疫等途径抑制滋养细胞生物学代谢功能，形成“浅着床”胎盘，引起胎盘缺血、缺氧，释放多种活性肽物质进入母体血液循环，通过多种途径致使各脏器血管内皮受损，引起全身血管痉挛。

然而也有报道表明，尿酸可能与子痫前期的发病无关。PE 患者会发生肾脏损害，由于肾损伤的特点是肾小球内皮细胞增生，从而导致肾小球滤过率降低，肾血流量减少，导致的尿酸清除率下降，导致血清尿酸水平升高[8,9]。这些由妊娠介导的血清尿酸水平的变化主要也是肾脏处理改变的结果。所以从这一角度讲，尿酸水平的升高与肾小球内皮增生相关。

3 尿酸与子痫前期的临床诊疗

随着对尿酸与子痫前期发病机制的深入研究，尿酸水平在妊娠期妇女体内的变化引起研究人员高度关注，能否通过检测尿酸水平实现子痫前期的预测及诊断，进行疾病的早期监控与管理，以降低母婴病死率。因此，越来越多学者展开了尿酸单独或联合其他指标对子痫前期诊断价值的研究。尿酸通常是是胎盘缺血、氧化应激和肾脏损伤的已知生物标志物。人们经常观察到，先兆子痫妇女的尿酸水平升高早于高血压和蛋白尿，尿酸可能是子痫前期的早期敏感指标。根据先前的一项研究，在最终发展为子痫前期的妇女中，UA 水平在怀孕第十周就会升高，这比先兆子痫的临床表现要早得多[10]。另外有研究结果表，UA＞349molmol/l 可准确诊断子痫前期[11]。在一项前瞻性队列研究中[12]，选择了206 名妊娠晚期高血压患者参与，调查人员得出的结论是，UA＞309umol/l可以预测妊娠后期的先兆子痫。在Koopmans 等人的研究[13]中，研究人员将妊娠晚期UA＞370mol/l 纳入他们的模型中，并得出结论，妊娠晚期UA 水平的升高很明显促进了妊娠晚期先兆子痫的发生。国内某学者通过研究得出，当妊娠早期至妊娠中期尿酸的增长值为112umol/L，可取该值作为诊断子痫前期的临界值为子痫前期发生的早期诊断提供预测指标，敏感度85.2%，特异度90.1%[14]。

以上研究均表明尿酸水平达到一定程度时可以不同程度的对疾病进行预测诊断。尽管在作为诊断依据方面缺乏确切有力的证据，低于临床期待的预测值，不乏存在一定的争议，但由于高尿酸血症是先兆子痫的实验室表现之一，因此研究尿酸在妊娠期预判PE 发生、母婴并发症及妊娠结局方面还是很重要的，对疾病的早期预防、及时治疗、适时终止妊娠无疑是有帮助的。因此，尿酸作PE 发发生、发展过程中的监测与管理具有重要的临床意义。

4 尿酸对子痫前期的预测价值

多项研究证实，与正常妊娠相比子痫前期患者的血尿酸浓度会升高，Corominas 等[15]回顾性调查了子痫前期患者和正常孕妇各79 例，结果发现，孕20 周后，子痫前期患者的尿酸水平增至对照组的 1.5 倍。在另一病例对照研究中，研究人员发现UA 水平升高在妊娠晚期，在孕期子痫前期发展中做出了重要的贡献[13]。基于血清尿酸与子痫前期发病的密切相关性，以及PE 患者尿酸高水平，人们通过研究推断尿酸升高可能是子痫前期严重程度的标志，尿酸达到一定水平，可有效预测母婴并发症及不良结局。有研究发现动态监测尿酸和CRP 水平可评估子痫前期的严重程度，有利于早期预防和降低母婴不良结局[16]。Tejal 和Bainbridge 等人的研究结论也表明血清尿酸平均值的升高与毒血症的严重程度相关，似乎也是先兆子痫严重程度的敏感指标[10,17]。Chen 等[9]在一项囊括877 例HD 患者和570 例正常孕妇的回顾性研究中发现，HDP 患者起病时的血尿酸水平明显高于正常孕妇，且其水平与起病孕周及严重程度相关。有研究发现，血清尿酸浓度的升高的PE 患者，围产儿死亡率明显升高，早产儿组高于对照组；低出生体重儿、极低出生体重儿、极低出生体重儿的MSUA 浓度显著升高，极低出生体重儿的MSUA 水平最高；同样，围产儿的发病率也明显升高[18]。可见尿酸水平与围产儿不良结局也有一定相关性。Kumar 等人的一项研究结果发现，高尿酸血症可以准确衡量孕妇高血压的严重程度，并作为预测胎儿结局的测试[19]。有数据显示尿酸达到一定浓度，对预测不良胎儿结局，包括早产也是有效的(敏感性，0.46；特异性，0.82)和较小的胎龄儿(敏感度，0.52；特异度，0.73)，在这项研究中，母体血清尿酸对预测子痫前期有价值(AuC=0.808)[20]。Priya 等人证明血清尿酸可以很好地预测母婴结局，并报告了56%的胎儿患有宫内生长受限(IUGR)和宫内死亡(IUD)。在这些人中，79%有IUGR，14%有IUD，5%的妇女同时有IUGR 和IUD[21]。

其中值得注意的是，有学者提出，血清尿酸作为子痫前期的预测因子，并根据尿酸对子痫前期的预测价值展开相关研究。人们用尿酸或联合其他指标对子痫前期发生的预测价值进行了相应的研究。相关数据显示孕中期血清尿酸在临界值7.35mg/dL 时是预测PE 发生的良好指标，AUC 为0.85，敏感性为95.2%，特异性为55.6%，PPV 为83.3%，NPV 为83.3%，准确率为83.3%[22]。在Kondareddy 和Prathap(2016)记录的PE 与正常血压妇女的血尿酸水平分别为6.2±1.4 mg/dl(先兆子痫)和4.3±0.8 mg/dl(非先兆子痫)。他们的发现也支持使用尿酸作为PE 的预测因子[23]。ApekshaNiraula 等人的研究同样表明，血清尿酸作为妊高征的预测指标仍具有显著的敏感性和特异性[79.07%和71.19%][24]。Wolak 等[25]通过大量样本研究发现，妊娠前20 周患者血尿酸升高可以成为子痫前期尤其是重度子痫前期的独立预测因子。

有关研究同时评估了尿酸水平对母婴并发症和子痫前期的预测价值。他们发现，在子痫前期孕妇中，妊娠早期至妊娠中期的尿酸增长值明显高于血压正常的孕妇。在高尿酸血症的孕妇中发生子痫前期、剖宫产、胎儿生长受限、小于孕龄儿、新生儿窒息的比率明显增高，提示不良围生儿结局伴随着尿酸水平的增高而升高。说明妊娠妇女血清尿酸水平的高低在一定程度上能够预示围生儿结局，特别是对小于孕龄儿及胎儿生长受限有一定的预测价值。对于子痫前期孕妇而言，通过血清尿酸水平的高低可作为监测胎儿安全的一个有效指标；通过ROC 曲线显示，高尿酸血症与子痫前期明显相关，在子痫前期孕妇中可以作为一项监测子痫前期进展的重要指标[14]。另一项研究发现血清尿酸以303mmol/l～(-1)为临界值，可中度预测子痫前期的发生和小于胎龄儿的分娩。子痫前期的预测值为90.7%，特异性为69.4%，阴性预测值为97.7%，阳性预测值为34.0%，但对小于胎龄儿的预测值相对较低[26]。还有学者联合检测MPV 和血清尿酸在PE患者中的水平，妊娠早期筛查时MPV 和血尿酸测定结果无显著性差异(P＞0.05)，妊娠中晚期测定结果有高度显著性差异(P＜0.001)，结果表明孕中晚期血清尿酸可预测PE 的发生，其特异性55.6%，PPV 83.3%，NPV 83.3%，准确率83.3%。尿酸联合MPV 检测的敏感性为100%，特异性为22.2%，PPV 为75%，NPV 为100%，准确率为76.7%[27]。

然而通过评估其检测和参数，不论是怀孕前期或中期的尿酸作为先兆子痫的潜在预测因子相关数据都似乎不能作为有力的证明，通常敏感性和/或特异性差强人意。甚至有相关研究使用尿酸作为PE 发展的预测指标出现了相互矛盾的结果。一项研究[28]表明子痫前期妊娠UA 的升高并不显著。一项2008 年的数据显示，与正常妊娠相比，PE 患者的血清尿酸水平没有显著差异[29]。有几项临床研究通过评估认为，虽然多项研究发现血尿酸水平在PE 患者中有所升高，但对疾病的早期诊断和预测，以及母婴结局的评估价值有限[30-32]。尽管尿酸对子痫前期的作用存在一定争议，但分析近年来相关研究，大多数研究仍然支持尿酸作为妊娠高血压疾病有用预测因子，在疾病发生、发展中起有用指导。通过早期预测子痫前期，对子痫前期患者的治疗和围产儿的不良结局干预具有积极的意义。

5 总结

子痫前期对母儿健康危害较大，目前尚无有效治疗手段，所以寻找疾病预测指标进行早期干预十分重要。从现有的研究来看，尿酸与子痫前期的关系错综复杂，相互作用。那么尿酸对子痫前期是否有一定的预测价值，对于这一说法仍然有不确定及相互矛盾之处。关于尿酸作为疾病预测因子相矛盾的研究中，可能归因于大多数数据都基于回顾性分析，且具有实验设计不同，样本局限性，种族差异，饮食差异，抗血压治疗等因素。所以，基于大多数研究数据仍然支持这一论点，并且评估血清尿酸是经济有效的，很有现实意义的，血清尿酸仍可作为妊高征的生化指标，预判母婴结局和预测疾病发生，为疾病的提早预防提供依据，并疾病发生发展中更好的管理有很大的意义。也许在将来不久，临床研究结合高端实验室研究可能会进一步证实这一观点，为子痫前期的诊疗提供一种新的思路。