（昆明医科大学第二附属医院 内分泌科，云南 昆明 650101）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，其发病率、患病率急剧上升，但其原因和发病机制极为复杂，至今尚未阐明。目前，糖尿病被认为是一种慢性、低度炎症性疾病，COX-2作为一种重要的炎症介质，在多种因素刺激下，在糖尿病患者脂肪细胞、肾组织、视网膜细胞及周围神经等组织中高度表达，且在糖尿病及其并发症的发生、发展中起重要作用。本文就COX-2介导糖尿病及其并发症的当前证据以及可能的机制做一综述。

一、COX 概述

环氧化酶（cyclooxygenase，COX）又称前列腺素内氧化酶还原酶，是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。之前的研究表明COX 有两种亚型，分别是COX-1和COX-2，前者为结构型，后者为诱导型。近年来发现COX 家族的另外一个亚型即COX-3，它是COX-1 的剪接变体，存在于大脑皮层和脊髓中[1]。在细胞内，COX-1 主要位于内质网，表达于脑、肾、血小板和胃肠道黏膜，参与血小板聚集、胃粘膜血流以及肾血流的调节，以维持细胞、组织和器官生理功能的稳定。COX-2则主要位于核膜，在正常组织细胞中的活性极低，当细胞受到炎症刺激时，其在炎症细胞中的表达水平升高。活化COX-2可以催化花生四烯酸产生前列腺素H2（PGH2），而PGH2 并不稳定，可以转化为几种活性分子如:前列腺素E2（PGE2），前列环素（PGI2）和血栓素（TXA）等，COX-2的生物学功能是通过这几种活性分子实现的[2]。其中PGE2 还参与糖尿病、肥胖、高脂血症、动脉粥样硬化、心血管疾病等多种代谢性疾病的发生、发展[3]。

二、COX-2与糖尿病

胰岛素抵抗是糖尿病发生发展的主要因素，大量研究表明促炎细胞因子（TNF-α，IL-1 and IL-6 等）通过胰岛素干扰信号传导通路引起肝脏、骨骼肌及脂肪组织的胰岛素抵抗，降低胰岛素介导的葡萄糖摄取，这为炎症因子参与胰岛素抵及糖尿病的发展抗提供了证据[4]。近年来，细胞因子在参与糖稳态的关键靶组织中诱导胰岛素抵抗的机制成为研究的热点，其中COX 途径的花生四烯酸代谢物，尤其是PGE2，是介导胰岛素抵抗的重要物质[3]。研究发现COX-2活性高低可初步判断肥胖大鼠胰岛素抵抗和β 细胞功能下降的严重程度，其在肥胖的并发症如2型糖尿病、代谢综合征中亦可能起着重要作用[5]。Chan 等[6]研究发现在高脂饮食诱导的肥胖大鼠中，脂肪细胞COX-2，EP3 基因表达与TNF-α，单核细胞趋化蛋白-1含量、胰岛素抵抗呈强正相关。在2型糖尿病患者的离体胰腺中检测到COX-2，PGE2受体亚型3（EP3）的表达升高，可通过激活COX-2-PGE2-EP3途径介导胰岛β 细胞凋亡，使用EP3 拮抗剂可抑制该途径，从而减少细胞凋亡[7]，所以，COX-2-PGE2-EP3 介导的信号通路在胰岛素抵抗的发展过程中起着至关重要的作用[6]。此外，相关研究显示COX-2抑制可通过抑制饮食诱导肥胖模型中COX-2介导的全身氧化应激，从而间接减轻肌肉中的胰岛素抵抗，这提示COX-2能够介导氧化应激反应，从而导致胰岛素抵抗[8]。

三、COX-2与糖尿病并发症

1.COX-2与糖尿病肾病 COX-2在正常肾组织的皮质细胞、髓质的间皮细胞均有表达，可影响肾素释放和RAS系统调控，并能调节肾小管对钠的重吸收，维持血压稳定[9]。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的微血管并发症，高糖刺激下COX-2在肾组织中高表达，能使肾小球和肾小管结构功能发生改变。在糖尿病肾病KK-A（y）小鼠模型中观察到，在不同周龄的小鼠中COX-2表达增加，并表现出肾小球系膜基质增厚和结节硬化性病变等肾小球损伤征象[10]。研究发现COX-2介导PGE2 产生导致糖尿病性蛋白尿，并且使用选择性COX-2抑制剂塞来昔布治疗可显著降低尿蛋白排泄率[11]。以上证据表明COX-2在糖尿病肾组织中上调并导致肾组织损害，但其具体机制尚未完全明确。

DN 常伴随着足细胞肥大、脱离、凋亡，足细胞损伤是DN 进展的重要因素[12]。COX-2高表达促进了炎症细胞因子的释放，破坏了LDLr 通路，导致足细胞的脂质积累和足细胞损伤[13]。COX-2介导的信号可能对足细胞代谢通路以及细胞骨架和关键蛋白的结构、功能产生负面影响[14]。肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin-System，RAS）是公认的糖尿病肾病介质[15]，肾素受体首先被发现于肾小球系膜细胞中，目前认为局部RAS系统还存在于足细胞中[16]。在糖尿病小鼠足细胞中，COX-2过表达可增加肾素受体的表达，引起足细胞RAS 的局部活化，从而导致足细胞损伤[17]。由此可推测COX-2可能作用于肾小球的足细胞，使足细胞受损，从而导致糖尿病肾病的发生和发展。

2.COX-2与糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者眼底微血管的特征性改变，是一种致盲的严重并发症。公认的DR 发病机制主要是蛋白激酶C（PKC）激活、氧化应激、糖基化终末产物（AGE）生成增多等，目前研究认为炎症反应与DR 变有关[18]。Tenconi 等[19]将人视网膜色素上皮细胞在高浓度葡萄糖环境中暴露24h后观察到促炎性白细胞介素（IL-6，IL-8）和COX-2mRNA水平增加。高糖诱导的高渗能增加COX-2的表达，从而促进炎症、血管生成和视网膜病变，COX-2的表达可能成为糖尿病并发症的新的标志物[20]。DR 增殖期的典型表现是新生血管的形成，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在高血糖的状态下表达上调，从而促进内皮细胞增殖、增加血管通透性及诱导新生血管生成，造成视力损害[21]。有学者发现PGE2 在DR 患者玻璃体中浓度升高，且与VEGF 水平呈正相关[22]。细胞外信号调节激酶1和2（ERK1/2）在DR 的发生发展中起着关键作用，在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中，ERK1/2/COX-2/PGE2信号通路介导视网膜血管中G 蛋白偶联受体91 依赖性VEGF 的释放[23]。此外，高糖可激活磷脂酶A2（PLA2），使花生四烯酸生成增多，从而诱导COX-2的生成，PLA2/COX-2途径可进一步诱导VEGF表达，导致视网膜周细胞损害，使用PLA2 或COX-2抑制剂可抑制VEGF 升高和视网膜血管渗漏[24]。所以，COX-2在糖尿病患者中异常表达可能使VEGF 的产生增加，VEGF 又可以特异性地作用于血管内皮细胞，并破坏原有内皮细胞之间的连接，使基底膜松动，诱导视网膜新生血管生成，从而导致糖尿病视网膜病变。

3.COX-2与糖尿病神经病变 糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）常导致下肢感觉异常，引起足部溃烂，增加截肢率。COX-2通路的激活介导糖尿病中的周围神经功能障碍，使运动和感觉神经传导速度减慢[25]，而炎症的调节和氧化应激可能是COX-2介导DPN 的重要机制。AGE 的积累刺激炎性介质的产生和核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB)的激活，被激活的NF-κB 刺激产生COX-2，IL-6，TNF-α等炎症因子，这些炎症因子介导的炎症反应可导致神经元细胞凋亡，神经功能发生障碍[26]。在糖尿病中，COX-2途径激活还可以介导活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生，一方面，ROS 可导致线粒体负荷过重、功能不全，继而导致轴突退行性病变；另一方面，ROS 可与COX-2衍生的PGE2 以及增加的AGEs 特异性受体（RAGE）协同作用，可能会创建一个恶性正反馈回路，导致NF-kB 的激活和随后的炎症[27]。另外，糖尿病患者存在花生四烯酸的代谢异常，血管内皮细胞表现出COX-2表达增加，前列环素（PGI2)和血栓烷素（TXA2)的比例下降，血管收缩，影响神经内膜血流灌注，造成神经组织缺血缺氧，导致神经损伤[27]。COX-2水平的升高可能还参与糖尿病神经痛觉过敏，阻断COX-2可缓解糖尿病小鼠神经疼痛[28]，减轻糖尿病神经病变。

四、小结与展望

综上，COX-2的高表达可导致胰岛素抵抗，通过多种途径介导糖尿病患者血管和神经损伤，COX-2作为一种炎症介质参与糖尿病及其并发症发生、发展的相关研究已取得一定的成果。但是，由于它与其他的糖尿病发病机制独立作用，又相互影响，导致了其复杂性，部分作用机制尚未完全明确，因此，COX-2在糖尿病中的作用仍需进一步研究。如果糖尿病被确定为一种低度炎性疾病，这将为糖尿病的防治和患者的健康带来福音。