姜孝颖 万永慧

(1.长江大学 医学部， 湖北 荆州 434000； 2. 武汉大学 人民医院 肿瘤科， 湖北 武汉 430060)

导管相关性血流感染(catheter-related bloodstream infection, CRBSI)通常发生在血管内导管通路，是血管内导管最严重的并发症之一。血管内导管通路广泛应用于临床，尤其是重症监护室、化疗、血液透析和长期肠外营养的患者。目前多采用中心静脉导管(central venous catheters, CVC)、临时无隧道无涤纶套血液透析导管(non-tunneled-uncuffed catheter, NTC)、长期隧道式涤纶套血液透析导管(tunneled-cuffed catheters, TCC)、经外周插入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter, PICC)和完全植入式静脉通路(totally implantable venous access port, TIVAP)以解决患者长期静脉输液或血液透析等问题。但CRBSI的发生率受导管类型、导管操作频率、患者自身条件、操作者技能水平、留置时间等因素的影响，其中以ICU患者植入CVC导管后、血透患者植入NTC或TCC导管后发生CRBSI最为常见，且血透患者植入NCT较TCC更容易发生CRBSI[1-3]。有研究显示，ICU病房中CRBSI感染率为23.86%，CRBSI的发生不仅会导致患者住院时间延长，还会导致医疗费用的增长及病死率的增加[4]。文献报道，平均每例患者由中心静脉CRBSI所造成的经济损失约为30 713元[5]。在中心静脉导管使用过程中，封管是确保导管通畅、有效预防血栓形成及CRBSI的关键环节[6]。因此，探讨有效的封管方法预防血管内静脉导管所致的CRBSI具有重要的临床意义。

1 CRBSI的定义与诊断

CRBSI是指血管内导管留置期间或者拔出血管内导管48 h内出现的菌血症或者真菌血症，临床表现为寒战、发热(>38℃)或低血压等，且除导管外没有其他明确的感染源。血培养结果为阳性并具备如下一项阳性可确诊[7]：①定量(半定量)方法从外周静脉血培养检出病菌与导管段相同；②中心静脉同时留取细菌定量培养标本的菌落数至少是外周静脉标本的3倍；③中心静脉导管与外周血液阳性培养之间的差异时间段>2 h。

2 CRBSI的发生与预防

穿刺操作以及穿刺后通过无针连接器或附加装置的操作会将微生物带入导管内，微生物粘附定植后形成生物膜能削弱机体免疫防御机制和药物的治疗效果。导管内病原菌在输液过程中可随药液进入血液，引发导管相关性菌血症(catheter-related bacteremia, CRB)，即导管相关血流感染。革兰氏阳性细菌(G+菌)是CRBSI的主要致病菌，其中以凝血酶阴性葡萄球菌最为多见[8]。CRB发生后，由于导管内药物浓度低导致全身的抗感染治疗不能够有效杀灭定植菌。因此，使用抗菌药物作为封管液具有导管内药物浓度高以及药物能与定植菌持续、直接接触等优势，与单独全身抗感染治疗相比能够更有效杀灭定植菌。目前美国输液护士协会(intravenous nurses society, INS)[6]、美国疾病控制与预防中心(centers for disease control and prevention, CDC)[9]等指南并不推荐全身使用抗生素来预防CRBSI，以防抗生素的滥用与细菌耐药。CDC指南[9]认为，若医护人员最大程度地执行无菌操作技术，长期置管的患者仍多次发生CRBSI，推荐使用抗菌药物预防性封管(Ⅱ级推荐)，且研究证明使用抗菌药物封管能降低69%的CRBSI发生率[7]。因此，使用抗菌药物作为封管液以预防细菌生物膜的形成以及杀灭导管内定植菌是防治CRBSI的有效措施。另外，临床上还有多种封管液应用于不同患者和不同导管类型，分析不同封管液的特点和用法有助于临床上更好的预防CRBSI。

3 不同封管液对预防CRBSI的临床应用

冲/封管是输液前后的标准步骤，其中冲管可以在输液之前评估导管功能，封管可有效预防CRBSI。冲管是在输液后把输注的药物在导管腔里清除掉，可减少药品之间相互反应的风险。封管在冲管后进行，普通封管液通常为生理盐水或低浓度肝素盐水。INS指南[6]建议，封管液的量应为导管和输液附加装置的容量再增加20%。将封管液冲入导管后，部分封管液将留在导管中可以减少管腔内闭塞和CRBSI的风险，多余部分则进入血液循环。但当高浓度的抗生素、抗菌或抗凝药物作为封管液时，封管液进入血液循环易引起相关并发症发生。为避免这类封管液进入血液，使用封管液的量通常小于导管容积，封管阶段结束后会抽吸出导管内的封管液，故又称之为“锁管”，如抗生素锁、酒精锁等。本文总结了几种不同封管液对预防CRBSI的临床应用。

3.1 预充式导管冲洗器

预充式导管冲洗器，也被称为预充，被INS指南[6]推荐作为冲/封管液在临床上广泛应用于CRBSI发生的低危人群。它的优点是：①一次性终端灭菌，避免配置过程带来的污染，减轻护理人员工作负担；②无针连接，减少针刺伤的发生率；③具有减少回血功能，提高导管维护效果。其预防CRBSI的原理是生理盐水有一定的抑菌效果，冲/封管时冲洗导管可减少病原菌定植。一项Meta分析结果显示，与手工配液冲/封管相比，预充能显著降低CRBSI、堵管以及针刺伤的发生率，还可以延长导管保留时间并缩短冲/封管操作时间[10]。王会英等[11]发现，三甲医院应用预充或手工配置冲洗液，在预防CRBSI方面无显著性差异，但建议在基层卫生服务机构、高感染病房首选预充，因为这些环境自配冲洗液存在较大的污染可能性。

3.2 肝素盐水

肝素盐水是临床上最为常用的封管液之一。对于凝血功能异常、D-二聚体偏高的留置PICC、PORT患者，常用低剂量肝素10～100 IU封管；对于留置CVC或血液透析导管的患者，常用肝素1 000～5 000 IU封管，但研究认为低剂量肝素较高剂量肝素安全[12, 13]。较高浓度的肝素溶液保留在导管中，其主要作用是维持导管的通畅，其预防CRBSI的原理是：①抗凝药物能够预防导管内血栓形成，维持导管通畅，减少微生物的定植；②肝素具有一定的防腐作用可以抑制导管内表面生物膜的形成。但当肝素泄露进入血液循环，会引起出血风险增加、高钾血症发作、脱发和肝素诱导的血小板减少等不良反应[13]。因此在使用肝素封管时需根据患者凝血功能情况，导管容积等谨慎选择肝素的浓度和剂量。

3.3 抗生素

抗生素锁管技术(antibiotic lock technique，ALT)是指将高于100～1 000倍最低抑菌浓度的抗生素溶液2～4 mL填充于导管内而不被机体吸收的方法，又称抗生素锁。对于高风险患者，如血液透析、ICU、新生儿、中心粒细胞较低以及输注肠外高营养的患者，应用ALT预防和治疗CRBSI的研究较多。1988年提出了ALT技术，并成功治疗了并发CRBSI的全胃肠外营养患者[14]。目前，ALT在预防CRBSI时仍多采取经验性用药，在治疗CRBSI时可根据药敏试验结果来选择抗生素。因为导管定植菌多为G+菌，而万古霉素对G+菌具有强大的杀菌作用，故以往万古霉素应用最为普遍[3]。虽然抗生素锁效果确切，但高浓度的抗生素可导致一定的毒副作用以及细菌耐药的风险[15]。之后有学者提出可以使用非一线抗生素，如复方新诺明(磺胺甲基异恶唑)，既可以避免微生物对一线抗生素耐药的反应，还能有效降低CRBSI的发生率，该方法为临床上使用ALT提供了新的思路[16]。

国内ALT的应用较晚，多数报道以集束化干预策略预防CRBSI为主，即手消毒、氯己定皮肤去污、无菌措施最大化、优化选择置管部位以及导管护理[17]，也有少数学者应用抗生素锁。鄢成静等[18]用庆大霉素4 mg/mL+肝素1 000 IU/mL混合液封管治疗长期透析导管相关血流感染，结果证实了庆大霉素经验性治疗CRBSI的有效性。高艳玲[19]、薛娅[20]等应用其它抗生素在治疗或预防CRBSI上也取得了较好的效果。由于国内对ALT的研究较少，目前尚无不良反应的报道，可能存在一定的报道偏倚。但ALT技术需要连续、长时间的使用高浓度抗生素，若药液过多地进入血液循环，会加快诱导细菌对抗生素耐药，且较高的药物浓度还可能损伤血管内皮细胞。但敖薪等[21]的一项动物试验表明，血管内皮细胞的损伤可能而与ALT无关，而是与感染和导管留置时间有关，且与全身使用抗菌药物比较，ALT不易产生耐药。虽然该研究在动物模型中验证了抗生素锁的安全性，但在临床上应用时仍需全面评估利弊后谨慎使用。

3.4 酒精

乙醇封管法(ethanol lock solution，ELS)是使用酒精作为封管液。乙醇分子穿过细菌的细胞膜进入细菌内，使其蛋白质变性而杀灭细菌，对G+菌、G-菌、真菌都有杀菌活性[3, 22]。目前尚未有细菌对酒精耐药的报道，且其价格低廉，取材方便。

目前酒精作为封管液的研究较多，但报道结果存在差异。Souweine等[22]与Sofroniadou等[3]在使用ELS预防血液透析患者NCT导管CRBSI方面得到了不同的研究结果，前一项研究显示ELS对CRBSI无预防作用，后一项研究则认为ELS可预防CRBSI。两项研究结果的差异可能与酒精浓度、是否与其他溶剂合用、保留时间、使用频率等因素有关。ELS目前无统一标准。第一，酒精的保留时间不等。Souweine等[22]认为60%酒精仅需2 min便能显著降低生物膜负载或根除生物膜，且酒精长时间接触可导致导管结构损伤老化。但体外研究证实了70%及以下酒精浸泡聚氨酯、硅胶导管，引起导管发生结构退化的程度很小[23, 24]。INS指南[6]对抗菌封管溶液留置在中心血管通路装置的时长也未明确规定，保留时间过短可能是Souweine研究结果阴性的原因，因此对保留时间仍需进一步研究。第二，酒精的使用浓度不同。目前临床大多以70%作为锁管浓度[25, 26]。但体内和体外的研究均表明20%～74%的酒精对生物膜内的微生物都有杀菌活性，只是产生作用的时间不同[27]。目前尚缺乏对不同浓度酒精疗效的对比评价。第三，患者不良反应不同。有研究报道酒精可引起导管功能障碍和血栓形成，其原因可能与酒精引起导管内血浆蛋白沉淀有关[28]。酒精还可能引起脸红、头晕、晕厥以及肝功能测试变化等[29]，因此对儿童、肝功能异常的成人慎用。第四，酒精的使用方法不同。酒精既能单独使用也能与其他药物合用，临床上常与肝素或柠檬酸盐等合用，但合用时须注意溶剂间的相互反应[3]。ELS的使用尚无统一标准，在结果上存在差异性，仍需大样本的临床随机对照试验进行验证。

3.5 甲双二嗪

甲双二嗪是一种非抗生素抗菌剂，可通过损伤细菌细胞壁从而杀灭和抑制包括多重耐药菌在内的多种细菌，且尚无细菌耐药的报道[30，31]。Zwiech等[2]发现，与肝素(5 000 IU)相比，使用甲双二嗪-柠檬酸-肝素(1.35%～4%，500 IU/mL)混合溶剂作为TCC与NTC导管的封管液可更有效预防和治疗CRBSI，且尚无不良反应报道。Tribler等[32]对CRBSI高风险家庭肠外营养患者研究发现，与常规肝素组相比，甲双二嗪-柠檬酸-肝素混合溶剂延长了CVC导管的使用时间且不增加任何机械性并发症的风险。另有研究发现，甲双二嗪单用也能有效治疗导管相关败血症、预防CRBSI和导管闭塞，并降低导管相关并发症的治疗成本[33, 34]。因此，甲双二嗪预防CRBSI的有效性和安全性明显，具有较大的临床应用价值。但应注意的是，甲双二嗪价格较贵，且伴有少许不良反应，如味觉异常、有金属感、口咽区域或手或胸部有短暂的(<10 s)刺痛感等[16, 32]，因此还需结合患者情况谨慎应用。

3.6 柠檬酸盐

柠檬酸盐又称枸橼酸，不仅可以结合钙离子发挥抗凝作用，还可以作为防腐剂抑制细菌生长。另外枸橼酸根离子在体内易代谢，不会引起全身抗凝反应[35]。高浓度的柠檬酸盐(≥30%)通过高渗抑菌，而中低浓度的柠檬酸盐(2.2%～15%)通过理化性质抑菌[36]。柠檬酸盐既可单独使用也可与其他抗菌剂合用，如柠檬酸+庆大霉素、柠檬酸+牛磺罗定等。柠檬酸封管液在预防导管功能障碍方面，效果与肝素类似，但在引发出血并发症方面，优于肝素。其不良反应主要为柠檬酸盐与Ca2+结合后造成的血钙浓度过低。研究报道，高剂量的柠檬酸盐封管可能增加患者因心功能异常而意外死亡的风险，因此推荐柠檬酸盐低剂量使用[37]。

3.7 依地酸

依地酸又称乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA)，同时具有抗凝和抗菌作用，其机制与柠檬酸相似[38]。EDTA对血液中钙离子有较强的亲和力，能结合钙离子抑制凝血酶原转变为凝血酶，从而发挥抗凝作用，可作为肝素的替代物，避免肝素泄露所引起的不良反应。因其具有抗凝和抗菌作用，因此EDTA既可单独作为封管液，也可与其他抗菌药物合用。Kanaa等[38]发现，与肝素相比，4%的EDTA单独作为封管液可显著降低血透导管微生物的定植率，但CRBSI发生率无统计学差异，这可能与研究样本量较小有关。另一项研究表明，与1 000 IU肝素相比，30 mg/mL的EDTA+米诺环素合用能够更好地预防慢性肾病患者长期血液透析导管的低血流量问题[12]。上述研究虽证实了EDTA的抗菌与抗凝作用，但目前使用EDTA作为封管液的研究较少、样本量小，其安全性和有效性仍有待进一步探讨。

4 小结

综上所述，CRBSI是血管内导管较为严重的并发症之一，可导致患者住院时间延长、医疗费用增加甚至危及生命，因此有效的封管方法对于预防CRBSI具有重要的临床意义。对于发生CRBSI的低危人群和低危管道，预充式导管冲洗器与低浓度肝素盐水是封管较好的选择，而对于高危人群与高危管道使用抗菌药物封管防治CRBSI是有必要的，并且抗菌剂和抗凝剂的合用具有较大的临床意义，但应注意药物间的相互反应。另外，由于存在细菌耐药的风险，非抗生素抗菌溶液对CRBSI的防治效果值得探究与验证。目前尚缺乏指南推荐防治CRBSI的标准溶液、剂量、浓度及保留时间等，仍需更多的大规模多中心临床随机对照试验为不同封管液预防CRBSI提供高等级证据。