于凯田，柏 芳，陈 霞，周 晓

(1.山东省新泰市第二人民医院：a药剂科； b妇科，山东 新泰 271219；2.山东新矿集团协庄煤矿医院眼科，山东 新泰 271200；3.山东医学高等专科学院，山东 济南 271000)

流行病学调查显示，我国恶性肿瘤发病率不断上升，具有较高的死亡率，严重影响患者的生活质量及生命健康[1，2]。随着抗血管生成药物的不断发展，作用于血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor，VEGFR)信号通路的抗肿瘤药物受到临床医师的广泛关注[3]。阿帕替尼作为一种VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，在肺癌、直肠癌、肝癌等恶性肿瘤治疗方面疗效显著。但是，应用阿帕替尼治疗恶性肿瘤，会出现高血压、手足综合征、出血、皮肤过敏等不良反应，尤其是高血压发病率高达36.17%[4，5]。本文分析阿帕替尼治疗老年恶性肿瘤致继发性高血压的相关因素，旨在为改善患者预后提供一定参考依据。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年5月至2019年5月山东省新泰市第二人民医院经口服阿帕替尼(生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20140103)治疗的老年恶性肿瘤患者115例，其中男59例，女56例，年龄65～84岁[(73.26±3.15)岁]，肿瘤类型：非小细胞肺癌23例、合并肾癌20例、其他72例(胃癌15例、结直肠癌15例、食管癌16例、乳腺癌12例、胆管癌8例、肺癌6例)。纳入标准：①均经病理学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤；②年龄≥65岁且≤85岁；③既往无原发性高血压病史；④患者知情，并签署知情同意书。排除标准：①临床资料不完整；②精神疾病者。依据《药源性高血压》[5]标准：①安静状态下，收缩压>140 mmHg，舒张压>90 mmHg，且测得3次双侧血压对比核实一致。②伴有头痛、头晕、心悸、失眠、水肿等临床表现；③血压升高及临床症状与阿帕替尼有一定时间关系；④从阿帕替尼药理作用推测有致高血压的可能；⑤有阿帕替尼或与其他药物合用致高血压的报道。根据是否继发高血压，分为观察组55例(继发高血压组)和对照组60例(无继发高血压组)，两组患者性别、病理类型等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法收集患者性别、吸烟史、手术史、化疗史、放疗史、BMI、肿瘤类型、病理类型，体能状态(ECOG)评分、药物剂量。比较两组阿帕替尼治疗老年恶性肿瘤致继发性高血压的危险因素。

1.3 统计学方法数据采用SPSS 22.0处理。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；多因素Logistic回归分析阿帕替尼治疗老年恶性肿瘤致继发性高血压的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组性别、手术史、化疗史、放疗史、ECOG评分和病理类型比较，差异无统计学意义(P>0.05)；吸烟史、BMI、肿瘤类型、药物剂量比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较 [n(%)]

2.2 多因素Logistic回归分析阿帕替尼治疗老年恶性肿瘤致继发性高血压的危险因素多因素Logistic回归分析显示，吸烟史、BMI、肿瘤类型、药物剂量为阿帕替尼治疗老年恶性肿瘤致继发性高血压的危险因素。见表2。

表2 多因素Logistic回归分析阿帕替尼治疗老年恶性肿瘤致继发性高血压的危险因素

3 讨论

阻断心血管的生成或抑制肿瘤生长、浸润、转移是抗恶性肿瘤的理想方案[6]。目前，抗血管生成药物已广泛应用于恶性肿瘤的治疗中。阿帕替尼作为一种VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，可竞争性结合受体细胞内VEGFR-2结合位点，阻断下游神经节细胞信号传导，通过抑制血管内皮生长因子，刺激内皮细胞转移、增殖，降低毛细血管密度，从而发挥抗肿瘤作用[7～9]。但是，由于阿帕替尼在抑制肿瘤生长和转移过程中，也影响了正常血管的生成，出现高血压、蛋白尿、手足综合征等并发症，其中以高血压最常见，严重影响患者预后[10～12]。分析阿帕替尼治疗老年恶性肿瘤致继发性高血压的相关因素具有重要意义。

本文研究表明，吸烟史、BMI、肿瘤类型、药物剂量为阿帕替尼治疗老年恶性肿瘤致继发性高血压的危险因素。吸烟可刺激机体释放多巴胺等神经递质，使心肌收缩力增加，同时尼古丁可损害血管内皮，加重动脉硬化，增加心肌耗氧。研究显示，阿帕替尼造成血管收缩，血管内皮损伤、凋亡，使血管密度降低，外周血管阻力增加。同时阿帕替尼抑制VECF通路，血管内皮细胞增殖、分化，从而引起血压升高[13，14]。研究发现，以BMI值按<24、24～27.9与≥28标准划分，某市居民BMI与高血压发病率依次为22.3%、74.6%、94.3%，提示高血压发病率随着BMI值增加呈上升趋势[15]。肾癌是阿帕替尼治疗老年恶性肿瘤致继发性高血压的危险因素，阿帕替尼能与肾小球内受体相结合，影响肾脏血管收缩，血容量增加，造成肾脏毛细血管无法正常生长、增殖，出现肾小球硬化，引起高血压[16，17]。在阿帕替尼抗恶性肿瘤的临床试验中，安慰剂组，阿帕替尼850 mg qd组，阿帕替尼425 mg bid组的高血压发生率依次为4.17%、36.28%、39.13%，显示阿帕替尼用药剂量是引起高血压的危险因素[18，19]，阿帕替尼与VEGFR-2结合，影响信号传导通路，造成原癌基因的激活和抑癌基因失活而过度表达，从而引起继发性高血压。

综上所述，阿帕替尼治疗老年恶性肿瘤致继发性高血压危险因素较多，尤其是吸烟、肥胖、肾癌及高阿帕替尼用药的患者，应制定针对性防治措施，以降低继发性高血压的发生风险。本研究局限性在于纳入样本较少，未对患者进行长期随访，今后需扩大样本量，进行深入研究。