路旭 杨俊丽 王娜 周沁晔 符锋

慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）是一种以脑内磷酸化tau 蛋白异常积聚为特征的神经病理学疾病[1]。基于大量脑组织尸检研究发现，凡是置身于反复性脑创伤生活中的人群都可能出现与CTE 有关的神经病理学改变[2]。近十年来，由神经病理学检查确诊为CTE 的橄榄球运动员具有较高的死亡率，CTE 受到媒体频繁报道而逐渐深入人心。尽管普遍认为CTE 的神经病理学特点已被完整描述，但目前公认的神经病理学标准只是初步的，部分原因为这些标准的制定是基于数量有限的选定样本[3]。此外，CTE 被广泛认为是反复头部受击的结果，但有证据表明，一次中度或重度TBI 也可诱发CTE。以上围绕CTE 悬而未决的问题导致医学界对其持有不同观点。为此，本文结合国内外文献概述CTE特点、研究历史以及颅脑创伤 （traumatic brain injury，TBI）与CTE 相关性的研究进展，旨在为今后CTE 的研究提供参考。

一、概述

CTE 是一种进展性的tau 蛋白疾病，以tau 蛋白沉积为神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）分布于额叶和颞叶皮质浅层。宏观特点包括大脑质量减轻、脑室增大、胼胝体变薄、透明隔空洞；微观表现为NFTs 和神经纤维丝状突起的磷酸化两方面的神经病理学特征[4]。CTE 风险人群包括：（1）从事或曾经从事接触式运动的人群，如拳击、橄榄球、冰球、足球、曲棍球；（2）头部受伤的退伍军人；（3）重复性轻型TBI患者，单次中-重型TBI 患者[5]。

临床表现及分型：临床上CTE 患者通常表现出两种不同的表型，一种亚型以情感变化为主，另一种亚型以认知障碍为主[6]。McKee 等[1]阐述了CTE 4 个进展阶段的临床表现：第1 阶段，典型的CTE 患者无症状，或可能抱怨、轻度短期记忆力下降或抑郁症状，可以观察到轻微的攻击行为；第2 阶段，情绪和行为症状可能爆发，或更严重的抑郁症状；第3 阶段，更严重的认知障碍，包括记忆丧失、执行功能缺陷、视觉空间功能障碍、冷漠和帕金森病早期症状；第4 阶段，晚期语言障碍，精神病症状包括偏执、运动缺陷和帕金森病完全形成。

二、研究历史

1928 年，Martland 首次用“拳击醉态综合征”这一名称描述拳击手的慢性神经精神病学后遗症，后来被称为“拳击手痴呆症”[7]。随后的几份报告详细阐述了这些早期观察结果并逐渐呈现了某种一致性、特征性的临床现象，包括精神症状、情绪不稳、人格改变、记忆障碍、痴呆、小脑损伤、锥体和锥体外系功能障碍等[8]。1954 年，Brandenburg 与Hallervorden[9]首次描述了 “拳击手痴呆症” 的神经病理学特点。20 年后，Corsellis 等[10]对拳击手进行了具有里程碑意义的尸检研究，详细描述了与“拳击手痴呆症”相关的典型神经病理学特点且不断更新至今，即大脑质量减轻、胼胝体变薄、黑质变苍白、第三脑室和侧脑室变大、透明隔空洞和过度磷酸化的NFTs。而后越来越多证据表明上述情况不仅限于拳击手，故引入了CTE 这一术语。30 多年来人们对CTE 进行了多种描述，直至2016 年，学界才基于尸检脑组织就CTE 的病理特征达成了共识，即神经元和星形胶质细胞中异常磷酸化tau 的积聚，分布在皮质沟深部的小血管周围，呈不规则的形态[11]。然而，目前文献中描述的病例非常少且仅基于10 例选择性个体的尸检结果，故CTE 共识标准被认为是初步的。

自2005 年美国Omalu 医生首次描述前橄榄球运动员CTE 患者病理改变以来，CTE 病例识别和报告显著增加[12]。尽管如此，至今仅累积报道了约300 例经病理学证实的CTE 病例。目前正在对拳击手以外的接触式运动员进行前瞻性研究，将有助于解决CTE 发病率、CTE 神经病理学概况、自杀倾向等问题，并可确定这些特征是否与很久以前在拳击手身上观察到的不同。

三、TBI 和CTE 的相关性

CTE 是与TBI 相关的进展性神经退行性疾病。CTE 至今被广泛认为是重复性轻型TBI 所致，因重复性轻型TBI 不会引起明显的急性病理变化，但会导致慢性神经退行性病变，远期则可能发生CTE。Ropper[13]提出CTE 级联假说：首先，经历接触性运动、持续轻微脑震荡或其他创伤等诱因引起炎症或蛋白质折叠错误事件，随后，受冲击区域内的微管变形、坍塌，异常磷酸化tau 蛋白积聚并扩散至其他区域，导致神经元及其支持元素变性。初期主要沉积于额叶，晚期阶段广泛沉积于额、颞、顶下小叶皮质及深部核团；最后，暴露诱因数年至数十年后出现行为和认知功能障碍。近年来有研究表明，单次中度-重度TBI 也可诱发CTE。现结合文献及相关研究分别阐述重复性轻型TBI、中-重度TBI 与CTE 的相关性。

（一）重复性轻型TBI 与CTE 的关系

单次轻型TBI 可能导致急性症状，因其病理生理主要为神经代谢问题而且是可逆的，通常在几天或几周内消退。但是，重复性轻型TBI 患者特别容易患慢性症状。少数暴露于重复性头部撞击的患者会出现进行性神经退行性疾病，如CTE。轻型TBI 后神经退行性变是一种多方面的病理学现象，包括形成tau 蛋白相关的NFTs、β-淀粉样蛋白 （amyloid βprotein，Aβ）沉淀聚积、反式激活应答脱氧核糖核酸结合蛋白43 （43 kDa tansactive response DNA-binding potein，TDP-43）包涵体、脑萎缩等。

1.tau 蛋白相关的NFTs：微管是神经细胞骨架成分，tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。目前研究已确定tau 蛋白病理性改变是CTE 的特征，但是学界对这种组织病理学特征的准确性存在分歧[14]。当前有研究表明，TBI 相关神经退行性变与其他神经退行性疾病的NFTs 分布不同。NFTs 的分布是否足以作为CTE 的神经病理学诊断标准（不论是否有临床症状或TBI 史）尚无定论。值得注意的是，Ling 等[15]基于“女王广场脑库”（英国伦敦）组织样本的回顾性研究表明，12%个体（不论是否有神经退行性疾病病史）中存在所谓的CTE 特征性tau 蛋白。然而，Ling 等[15]研究中所有具有CTE 病理学特点的个体都有TBI 病史。鉴于此，病理性tau 蛋白目前被认为是CTE 的特点。迄今为止，由于纳入研究的病例数量有限，故用NFTs 分布对神经系统退行性疾病进行分期的尝试只是推测性的。研究者对CTE 病理特点不一致的描述加深了以上观察结果的不确定性。例如，有关拳击手的早期病理学研究表明，病理性tau 蛋白大量存在于颞叶内侧，但研究结果却与之相反[16]。

基于高精度蛋白解析及“非侵入性”活体生物学技术，学界对CTE 相关tau 蛋白研究进一步深入。2019 年，Nature 发布了Scheres 和Michel 两个研究组联合研究的结果：CTE tau分子是首个被发现含有非蛋白分子的淀粉样结构，揭示了一种全新的分子异构体和蛋白聚集体的形成方式[17]。这将有助于CTE 与其他tau 蛋白疾病相鉴别。2019 年4 月，Stern 等[18]采用足球术语“移动链”描述了CTE 相关研究数据，并将研究结果发表于The New England Journal of Medicine。他们使用tau-配基 （flortaucipir 成像剂）-正电子发射断层扫描检测26例有认知和神经行为障碍的橄榄球运动员后发现，与尸检时发现的CTE 模式相似，患者额叶、颞叶和左顶叶中存在tau蛋白，并与阿尔茨海默病等其他神经退行性病变患者间存在显著差异。

2.Aβ 沉淀聚积：Aβ 在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经毒性作用，且更容易聚集，从而形成Aβ 沉淀的核心，引发神经毒性作用。Johnson 等[19]研究发现，TBI 后神经退行性变患者脑组织中病理性tau 蛋白周围常有Aβ 斑块。Gareth等[20]进一步增加样本量以重新审查Corsellis 等[10]原始研究结果时发现，19/20 退役拳击运动员存在弥散性Aβ 斑块。此外，研究证实非拳击运动员Aβ 病理性改变率也较高，且随着死亡年龄增加而增加。因此，CTE 患者中Aβ 病理性改变是与TBI 暴露史有直接联系还是仅与年龄有关仍有待阐明。值得注意的是，存在Aβ 病理性改变的患者也有认知障碍的临床症状[21]。鉴于仅检查了少数病例，并且未使用年龄匹配的对照，未来研究中需进一步确定Aβ 病理性改变在CTE 中的作用。

3.TDP-43：TDP-43 是一个多功能的DNA 和RNA 结合蛋白，在细胞内的RNA 转录、选择性剪接及mRNA 稳定性调节等过程中发挥功能。TDP-43 基因突变可导致蛋白质聚集并产生神经毒性[22]。研究表明，TDP-43 参与了TBI 后神经变性过程。在某些情况下，TDP-43 从细胞核转移到细胞质，并在细胞质中可以通过泛素化、过度磷酸化形成病理包涵体[23]。McKee等[24]对退役拳击手、橄榄球和曲棍球运动员的尸检研究发现，神经元胞质中存在TDP-43 包涵体且在多个区域的神经纤维网周围有独特的“颗粒状”轮廓。

4.脑萎缩：拳击手经常出现脑萎缩，通常发生在额叶、颞叶和小脑。许多拳击手和非拳击手CTE 患者常存在包括透明隔腔在内的透明隔畸形，而这通常与脑室扩大有关[25]。一些纵向MRI 研究发现TBI 患者伤后会出现进行性脑萎缩，但TBI后导致脑萎缩的机制尚不清楚[26]。Xu 等[27]研究发现，TBI 后慢性脑萎缩具有区域特异性，并与脑氧化代谢的减少区域相关。一种推测是，铁沉积累积的局部毒性作用可能导致氧化应激和代谢功能障碍，导致更大的区域性、长期全脑进行性萎缩。此外，单次重型TBI 后的急性和慢性轴突变性已被广泛记录，而重复性轻型TBI 患者中也观察到了白质变化，这与神经胶质增生、白质变性或稀疏以及脱髓鞘改变有关。

（二）单次中-重型TBI 与CTE 的相关性

大量流行病学研究表明，仅暴露于一次中-重型TBI 会增加晚期神经退行性变的风险。Johnson 等[28]基于英国“格拉斯哥TBI 脑库”随机分析了中-重型TBI 后存活≥1 年患者的脑组织样本，结果表明，TBI 患者大脑中的NFTs 和Aβ 斑块密度及分布较无TBI 病史的对照组增加30%。然而，这些蛋白病变遵循不同的时间进程。单次中-重型TBI 后几个月内的病理检查未发现任何NFTs，但在1 年后观察到丰富的NFTs，这表明TBI 后NFTs 的形成过程会持续数月甚至数年，相比之下，单次中-重型TBI 后Aβ 斑块的形成要快得多。一项大型TBI 动物模型实验和一项人类脑组织研究结果显示，TBI 后Aβ 产生的独特机制与轴突进行性病理改变有关，即当损伤触发轴突膜室内Aβ 的产生机制后，大量淀粉样前体蛋白、早老素-1 和β-分泌酶沉积在受损轴突中[29]。

溶解的轴突中大量产生和释放Aβ，这可以解释尸检样本中和中-重型TBI 患者急性期手术被切除脑组织中Aβ 斑块的来源[30]。这些Aβ 斑块可在损伤后几小时内出现，且与载脂蛋白e 和脑啡肽酶编码基因的多态性有关。相比之下，在伤后幸存几个月的单次中-重型TBI 患者脑组织中发现很少的Aβ 斑块，而幸存超过1 年的患者脑组织中Aβ 斑块密度再次高于年龄匹配对照组。除了弥漫性斑块，研究者还在这些患者中观察到了纤维状Aβ 斑块。值得注意的是，单次中-重型TBI 后慢性神经炎症会持续数十年，这与进行性白质缺失和轴突变性相关，且可能在晚期Aβ 斑块的形成中起作用[31]。在一些经历重复性轻型TBI 患者脑中发现了TDP-43病理性改变，但单次中-重型TBI 患者脑中却并未发现[32]。这一观察结果提出了一个有趣的可能性，即不同严重程度TBI后的病理学改变不尽相同。

四、结论与展望

CTE 涵盖了不同严重程度的TBI 后更广泛的神经病理学改变和预后，这些变化可能表明了TBI 的“剂量效应”，即单次中-重型TBI 或多次轻型TBI 的累积效应可达到触发神经退行性级联的阈值。此外，在多次头部撞击而未确诊为TBI的情况下（所谓的次震荡性打击），是否也会引发神经退行性变仍有待确定。未来将进一步研究该病症是一种独特的疾病实体还是与如阿尔茨海默病等其他神经退行性过程有关。