刘博，邹阳春，冯翠萍，许慧，姬小飞，李晋创，王涛

(1长治市第二人民医院心血管内科，山西 长治 046000；2北京大学首钢医院心血管内科，北京 100041)

替罗非班是一种可逆性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa (glycoproteinⅡb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂，具有抑制血小板聚集与抗血栓形成等作用。替罗非班半衰期短、起效快，给药5 min后血小板抑制率可达96%，且此过程可逆，停药2～4 h后，血小板功能可恢复至基础值的89%，出血时间恢复正常，安全性好，但存在各种出血并发症及血小板减少症等不良反应。急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的标准治疗方案是应用双联抗血小板药物基础上联合抗凝药物，对于一些高危患者还需适当加用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂[1]，但须在用药后定期随访血小板计数，确保用药安全。本文报道1例经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗后应用替罗非班所致血小板减少患者的临床资料，以提高临床医师，特别是心血管内科医师，对替罗非班致血小板减少症的认识。

1 临床资料

患者男性，53岁，于1个月前劳累后出现胸痛，位于胸骨后，为闷痛感，持续约1 min，休息后可自行缓解，该症状反复发作，门诊查肌钙蛋白0.168 ng/ml；心电图示窦性心律，左心室高电压，ST-T异常改变，于2019年7月29日以ACS收住长治市第二人民医院心血管内科。

既往有高血压病史及吸烟史。入院查体：血压176/116 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脉搏87次/min，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率87次/min，律齐，A2>P2，腹平软，无压痛，双下肢无水肿。血小板221×109/L，肝功能、肾功能、甲状腺功能、电解质、输血系列、尿常规、便常规、肌钙蛋白均未见明显异常，纤维蛋白原1.83 g/L，低于正常值。诊断：(1)冠状动脉粥样硬化性心脏病，不稳定性心绞痛；(2)高血压3级，很高危。立刻给予嚼服阿司匹林0.3 g、氯吡格雷0.3 g，皮下注射低分子量肝素钙5 000 U，1次/12 h，同时口服瑞舒伐他汀10 mg、1次/d，美托洛尔25 mg、2次/d，马来酸左旋氨氯地平2.5 g、1次/d，替米沙坦40 mg、1次/d等药物。入院第3天临床情况得到控制，复查血小板198×109/L，行冠状动脉造影术提示前降支中段弥漫性狭窄70%～95%，远段局限性狭窄95%， 第1对角支中段管状狭窄60%左右， 回旋支中远段弥漫性狭窄70%～95%，第1钝缘支弥漫性狭窄80%，右冠状动脉主干未见明显狭窄，后降支中段管状狭窄95%。于前降支中段植入支架1枚，术中应用普通肝素10 000 U，术后常规抗血小板治疗，阿司匹林0.1 g，1次/d;氯吡格雷75 mg，1次/d，低分子量肝素钙2 500 U，1次/12 h，以0.05 μg/(kg·min)泵入替罗非班。2019-08-02复查血小板83×109/L。2019-08-03再次复查血小板为80×109/L，血小板计数减少，遂停止应用替罗非班，继续按原剂量口服阿司匹林、氯吡格雷，低分子量肝素钙4 100 U，皮下注射，1次/12 h。2019-08-04血小板107×109/L，2019-08-05血小板135×109/L，提示血小板计数逐渐恢复正常。2019-08-08再次在局麻下于回旋支中段及前降支远段各植入1枚支架，术中应用普通肝素10 000 U,术后给予双联抗血小板治疗，阿司匹林0.1 g，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d，同时给予低分子量肝素钙4 100 U，皮下注射，1次/12 h，未应用替罗非班。2019-08-09晨血小板255×109/L，此后多次复查血常规，血小板计数均在正常范围。血小板计数恢复正常后，再次行PCI，普通肝素、阿司匹林、氯吡格雷、低分子量肝素钙用法用量与第1次PCI均相同，唯一不同的是第2次未使用替罗非班，由此推断出该病例血小板减少为替罗非班所致。出院后随访患者4个月，患者病情稳定，血小板正常。

2 讨 论

PCI已成为治疗冠心病的重要手段。但是 PCI技术在解除冠状动脉狭窄同时，球囊扩张及支架植入会挤压斑块、损伤血管内皮、激活血小板，可能导致血栓形成，影响预后。Kabbani等[2]研究表明，PCI术后并发症的发病机制中血小板活性是关键因素，因此PCI围术期予强化抗血小板治疗对减少血栓事件及改善预后有重要作用。替罗非班是一种高特异性的非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体。盐酸替罗非班阻止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合，因而阻断血小板的交联和聚集[3]。血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂被认为是目前最强的抗血小板聚集的药物，替罗非班在ACS患者PCI围手术期应用可使患者明显获益。

但随着ACS患者PCI联合使用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor，GPI)增多，临床上发现此类药物常见不良反应是各种出血事件及血小板减少，目前文献报道轻、重度及极重度血小板减少发生率分别为2.3%、0.3%和0.1%～0.2%[4-6]。血小板减少则出血发生率明显增加，患者是否发生出血事件及病情的严重程度，除了与血小板数量功能相关外，还与合并用药及自身出血危险因素密切相关，应该综合考虑，而不是单纯依赖血小板减少程度作出判断[7]。目前，替罗非班致血小板减少的发生机制尚不明确，可能与药物依赖抗体介导的免疫反应有关[8，9]。

本例患者入院时血小板计数正常，入院后应用阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素等药物，复查血小板计数仍然正常，PCI术后第1天使用替罗非班即出现血小板计数下降，第2天复查血小板计数较第1天下降不明显，考虑替罗非班引起血小板减少的发生时间多在用药2～24 h之间，不符合阿司匹林、氯吡格雷及肝素类药物诱发血小板减少发生的时间窗；血小板减少后停用替罗非班，继续应用其他抗栓药物，血小板计数逐渐恢复正常，血小板恢复过程中再次应用其他抗栓药物未再次出现血小板减少，排除阿司匹林、氯吡格雷及肝素类药物导致血小板减少可能。

替罗非班导致严重出血事件及血小板减少发生率较低，一旦发生，临床处理较为棘手，容易恶化ACS原发病预后，为避免出现上述情况，应注意如下问题。(1)根据ACS病情评估应用替罗非班等抗栓药物的合理性(依据指南，但应个体化)，预估可能出现的并发症(出血事件甚至血小板减少)及出血风险，如对不稳定性心绞痛患者进行快速风险分层能否减少早期实施美国心血管学会/美国心脏协会指南的不良预后出血评分[10]。(2)无论有无出血、过敏等临床表现，均应在使用替罗非班后的2 h、6 h、12 h和24 h时监测血小板计数[11]，一旦发现血小板减少，及时判断是否发生GIT，根据血小板减少程度、速度及有无出血事件、严重程度等缩短血小板复查间隔。(3)GIT具有自愈性，发生GIT时应综合评估病情，慎重停用其他抗栓药物[12]，避免恶化ACS原发病。做到早发现早诊断早治疗。