李甜甜，郭丽*，张书虎

(1佳木斯大学附属第一医院心内三科，黑龙江 佳木斯 154002；2哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科，哈尔滨 150086)

心力衰竭(heart failure,HF)的特点是由于心脏结构或功能障碍导致的心脏射血能力下降，造成组织和器官血液灌注不足而无法满足组织代谢需求。据统计，>75岁患者的患病率约10%，并且是住院和死亡的主要原因之一[1]。因此，HF治疗的关键是早期诊断和对疾病做出预后评估，以便及时对疾病做出针对性治疗。

近年来，HF领域出现了大量新的生物标志物，与此相关的研究也在逐步增多[2]。在过去，HF被认为是一种以收缩功能障碍为特征的疾病，因此，关于生物标志物的研究数据大多数是在伴有射血分数降低(射血分数<40%)的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者中收集得到的。如今，人们发现许多HF患者的射血分数并不降低，根据最新指南，将其称为射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)，其特征在于射血分数>50%，以及左心室(left ventricule,LV)舒张功能障碍[3]。本综述主要描述在HF中被普遍接受的标志物和几种新型生物标志物，重点介绍这些生物标志物在HFpEF中诊断和预后方面的临床潜在应用价值。

1 利钠肽

1.1 脑钠肽及氨基末端脑钠肽前体在HF中的病理生理机制、检测方法及正常值

利钠肽是参与维持人体水盐平衡、血压调控、肾脏及心血管等器官功能稳定的多肽类物质。到目前为止，利钠肽是研究最深入、最广泛的应用于HF的生物标志物，其中以脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)研究最多。

BNP是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素。在产生机制上，BNP的合成和释放均发生在心肌牵张反应过程中[4]，心脏BNP分泌加快为慢性HF神经体液重要的补偿机制，可导致血管扩张，增加血管容量，降低心室前负荷。除了BNP外，目前临床上应用更多的检测指标是氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)，NT-proBNP是在活化酶的作用下将proBNP裂解为活性激素BNP后形成的无活性的多肽片段。NT-proBNP的清除只能通过肾脏代谢，而BNP既可通过肾脏也可通过肝脏被代谢清除，由此造成二者代谢半衰期的不同。由于NT-proBNP的半衰期更长，因此NT-proBNP比BNP在临床上得到更广泛的应用。

在HF诊断中BNP及NT-proBNP是2个重要指标，敏感性强。血浆BNP及NT-proBNP浓度主要有竞争性免疫分析及非竞争性免疫分析两种测量方法，两者比较，后者精确度及灵敏度更高，约为前者的5～20倍，且检测时不需要分离、纯化，血样量也比前者减少0.05～0.30 ml。Mukoyama指出HF患者血浆中BNP的浓度显著高于正常值，正常人心室BNP浓度为(0.9±0.07)fmol/ml，NYHA Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级BNP浓度分别为(14.3±1.8)、(68.9±37.9)、(155.4±39.1)、(267.3±79.9)fmol/ml，HF患者心室BNP合成分泌增加是因为血浆BNP升高所致，且随着HF的严重程度而增加[5]。血浆BNP升高为HF的诊断提供了依据。随着临床研究不断深入，对患者抽取外周血检测BNP及NT-proBNP浓度，并同检验学科联动，在HF筛查、诊断及鉴别诊断中拥有较大临床价值。

1.2 BNP、NT-proBNP在HFpEF诊断中的价值

BNP及NT-proBNP主要用于HFpEF患者的诊断。中华医学会心血管病学分会于2014年提出的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[6]中指出BNP及NT-proBNP可用于HF的诊断及鉴别诊断，亦是评估HF病情严重程度及预后的重要指标。周建文等[7]通过回顾性分析发现在诊断心脏疾病时，血浆BNP能够有效地反映HF的程度，并与心功能分级有着密切关系。然而血清BNP及NT-proBNP水平受年龄、性别、体质量指数等因素的影响，HF又是许多疾病发展的一个终末阶段，病情变化十分复杂，因此针对血清BNP及NT-proBNP水平的评估结果判断一定要结合临床背景[8]。血清BNP及NT-proBNP水平在鉴别HFpEF及HFrEF亦有较大的临床价值，既往学者发现HFpEF患者血清BNP、NT-proBNP、尿素氮(urea nitrogen,BUN)、肌钙蛋白T(troponin T,TnT)水平等均显著高于HFrEF患者，血清BNP、NT-proBNP对HF类型的鉴别诊断有重要的参考价值[9]。HFpEF患者血清利钠肽水平轻至中度升高，在无症状期，利钠肽水平可下降至正常或接近正常水平，这主要因为利钠肽的产生和释放受心肌壁压力的影响，其升高程度与左室舒张充盈压力的增加密切相关。相关研究已证实其与心脏超声心动图所评估的心脏舒张异常的严重程度呈正相关，即随着心脏舒张功能异常程度增加，利钠肽水平越高。陈国英等[10]认为HFpEF患者的无创性检查中，均衡灵敏度、费用、可操作性、实用性等指标，认为组织多普勒成像与 BNP联合 NT-proBNP较好，临床应依据实际情况选用合适的检测方法。临床有气促无HF体征患者，如BNP≤100 ng/L或NT-proBNP≤120 ng/L，基本能除外HFpEF。但BNP/NT-proBNP不能作为HFpEF单独诊断依据，应同其他无创检查技术结合诊断。因HFpEF患者BNP/NT-proBNP升高程度小，学者们在诊断节点上没有共识，但HFpEF患者诊断时BNP/NT-proBNP测定值至少应轻、中度升高，或至少处于“灰色区域”。

1.3 BNP在HFpEF治疗中的价值

既往研究结果显示，HF患者应用血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂等可降低血清BNP、NT-proBNP水平。故当前部分学者认为可依据血清BNP、NT-proBNP水平指导HF患者的临床治疗，以维持血清BNP<100 pg/ml为治疗目标的HF患者死亡率及入院率显著低于依据临床指南治疗的HF患者[11]。BNP具有促进钠排出、延缓心肌纤维化、改善心室重构、舒张血管等多种功效，目前已逐渐被用于HF治疗，重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)近年来已被证实可改善HF患者呼吸困难、血流动力学障碍、降低患者死亡率，极少出现耐药性，不良反应少。重组人脑利钠肽多中心研究协作组[12]采用多中心、随机、开放、剂量对照的方法观察及统计2 160例急性HF和慢性HF治疗过程及结果，发现rhBNP治疗HF的不良事件发生率低，能明显改善患者呼吸困难程度，降低NT-proBNP，改善左室射血分数。近来较多学者发现rhBNP可显著改善HFpEF心功能，缩短住院时间、卧床时间，认为rhBNP可作为HFpEF有效的治疗措施。李静等[13]发现rhBNP联合左西孟旦治疗HFPEF效果较为突出，能有效改善患者左心室功能，有利于疾病快速转归。

1.4 BNP在HFpEF预后评估中的价值

除诊断及治疗价值价值外，BNP还可用于普通人群、中老年人群中新发HFpEF的风险评估。最新的《中国心力衰竭诊断与诊疗指南2018》(以下简称《指南》)明确，HF患者出院前进行BNP/NT-proBNP检测有助对患者出院后的心血管事件风险进行评估。邵红霞等[14]研究显示充血性HF患者血BNP水平越高，提示HF程度越严重，患者近期预后越差；经治疗BNP持续增高的患者可能系高危人群，值得警惕。蔡文标等[15]发现严重HF患者的近期死亡与血浆BNP的水平有关，其水平高的患者在近期内发生死亡的可能性大于其水平低者，这种改变独立于平均年龄、左室射血分数及左室舒张末期容积。有学者研究显示患者住院期间如NT-proBNP显著升高，其再住院及死亡风险也相应增加；患者治疗之后如果BNP/NT-proBNP浓度下降较基线值降幅≥30%，则提示治疗有效；而患者病情已稳定，但如BNP/NT-proBNP仍明显增高的话则需加强治疗，继续随访，NT-proBNP变化值与HF再入院率呈显著相关。但单纯的利钠肽缺乏识别这些患者预后的能力，需与临床症状、心电图和生化等因素相结合，更需要不断寻找HFpEF的新型生物标志物来联合利钠肽准确诊断HFpEF及判断预后。

2 新型生物标志物

2.1 乳糖凝集素-3

乳糖凝集素-3(galectin-3,Gal-3)是由 LGALS3基因编码的一种蛋白质，可与β-半乳糖苷进行特异性结合，在细胞黏附、巨噬细胞活化、血管生成、凋亡等方面起着重要作用。Gal-3诱导成纤维细胞活化，使1型胶原纤维沉积，促进心肌纤维化和心脏重塑，最终导致HFpEF的病理性改变[16]。目前，Gal-3已成为欧美国家HF患者临床诊断和评估预后的重要工具，Gal-3可以识别有发生HFpEF风险的患者，我国最新HF指南也已将其作为评估HF的生物标志物。这预示着Gal-3联合利钠肽可能成为更加有效的诊断及治疗HFpEF患者的一个潜在靶点。Gal-3在急性和慢性HF患者血清中均升高，且与疾病的严重程度相关，由于NT-proBNP的低值并不排除HFpEF诊断，故Gal-3水平的升高会增加对HFpEF的诊断。ALDO-DHF试验研究发现，HFpEF患者血浆中Gal-3水平的升高与心功能直接相关。尽管大量的数据证实了它在HFpEF中的预后作用，但关于Gal-3检测是否有助于调整治疗策略的证据仍然有限，需要进一步研究发现。

2.2 GDF-15

GDF-15是转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)细胞因子超家族的成员之一，正常情况下，在大多数器官中低表达，当心、肝、肾、肺等器官损伤、线粒体疾病(包括线粒体缺失和点突变综合征)及炎症应激时高表达[17]。GDF-15的生物功能尚未完全明确，但相关研究已发现其在调节炎症通路、调节细胞凋亡、细胞修复与细胞生长方面发挥重要作用，且与心肌肥厚和纤维化密切相关，在HFpEF患者的血浆中已发现GDF-15水平的增高。Izumiya等[18]研究发现，GDF-15水平的高低与NYHA分级和BNP水平呈正相关。此外，在高血压和肥厚性心肌病中，GDF-15水平与左心室肥大程度也呈强相关性。由此可见，GDF-15在诊断HFpEF及判断预后等多方面有一定价值，但需要研究者继续探究其在HFpEF患者临床实践中的应用。

3 总结与展望

随着对HFpEF的不断深入研究，越来越多的生物标志物被认为可能对HFpEF患者诊断及预后具有重要作用，但HFpEF仍然是当今心脏病学中尚未解决的最大挑战之一。BNP和NT-proBNP仍然是HFpEF诊断和风险预测中最重要的循环生物标志物，具有潜在的治疗指导价值。新型生物标志物虽然还没有在临床实践中常规使用，但在HFpEF诊断和风险预测方面可能单独或在已建立的生物标志物的基础上具有附加价值。上述几个生物标志物为HFpEF的诊断和预后提供了有力的、具有临床意义的信息，为HFpEF精确的诊断、治疗和判断预后提供了新的方向。