李园园，马清

(首都医科大学附属北京友谊医院老年医学科，北京 100050)

在多数发达国家和发展中国家，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的总患病率为10%～15%，其中60岁以上人群达1/3[1]。世界卫生组织指出，2012年有864 226人的死亡(占全球死亡人数的1.5%)归因于CKD，且CKD在主要死亡原因中排名第14位，CKD死亡人数占总死亡人数的12.2/100000[2]。老年CKD患者常伴有多种疾病，导致心血管疾病的发生风险增加，衰弱、残疾和营养不良的患病率也随之增加。年龄、高血压、糖尿病、蛋白尿、贫血及心血管事件等是导致CKD患者预后不良的危险因素。近年来，老年综合征如衰弱、肌少症、失能、认知功能障碍等对CKD患者预后的影响已引起肾病科及老年科医师的重视。国家健康和营养筛查调查结果显示，随着肾小球滤过率的下降，肌少症患病率逐渐增高，且肌肉萎缩和身体机能下降会增加CKD患者的死亡率[3,4]。本文结合相关文献旨在阐述肌少症对老年CKD患者预后的影响。

1 肌少症的定义及诊断标准

1989年，Irwin Rosenberg提出用“肌少症”一词来描述与年龄相关的肌肉质量减少[5]。肌少症属于老年综合征，其特征是与年龄相关的肌肉质量减少、肌力下降及躯体活动能力减退[6]。肌少症现已被正式认定为肌肉疾病，已有ICD-10-MC诊断编码。2010年，欧洲肌少症工作组(European Working Group on Sarcopenia，EWGSOP)将肌少症定义为肌肉含量下降，且存在肌力下降或肌肉生理功能减退[7]。2018年，EWGSOP2对肌少症的定义进行了修订，将肌力下降放在首要位置，即若存在肌力下降，则提示存在肌少症的可能，若同时存在肌肉含量减少，则可确诊为肌少症，若合并躯体活动能力减退，则可确诊为严重肌少症[8]。EWGSOP2推荐使用双能X线吸收法测量四肢骨骼肌质量，以相对骨骼肌质量指数(relative skeletal muscle index，RSMI)评估四肢骨骼肌质量，以握力评估肌肉力量，以步速评估躯体活动能力。其诊断界值：RSMI男性7.0 kg/m2，女性6.0 kg/m2；握力男性<27 kg，女性<16 kg；步速≤0.8 m/s。亚洲肌少症工作组针对亚洲人群制定了亚洲肌少症的诊断界值：RSMI男性7.0 kg/m2，女性5.4 kg/m2；握力男性<26 kg，女性<18 kg；步速<0.8 m/s[6]。有研究证实，肌少症与多种临床不良结局相关，包括心肺功能减退、体力活动减少、活动受限、跌倒、骨折、残疾、住院次数增加、生活质量下降及死亡率增加等[9]。

2 老年CKD患者肌少症的发病机制

一项关于老年社区居民肌少症发病率的调查结果显示，男性发病率为4.6%～14.5%，女性发病率为6.7%～14.4%。有研究结果显示，老年终末期肾病患者肌少症的发病率为20%～44%，而透析患者的患病率高达50%[10-12]。老年CKD患者肌少症的发病率较普通社区居民明显升高，可能是与老年CKD患者常存在微炎症状态、蛋白质能量消耗、运动减少以及维生素D缺乏等有关，但具体的发病机制目前尚未完全明确[13]。相关研究指出，CKD患者蛋白质代谢负平衡导致肌肉含量下降可能是肌少症的主要发生机制[14]。一方面，CKD患者限制蛋白质摄入，加之尿毒症会抑制食欲，导致机体营养摄入减少，且透析治疗会导致营养物质流失，使得CKD患者蛋白质来源不足导致肌肉蛋白合成减少[15]。另一方面，CKD诱导蛋白质分解代谢增加，导致肌肉萎缩；而蛋白质消耗的分解代谢途径包括泛素-蛋白酶体系统、半胱天冬酶-3、溶酶体和肌生长抑制素(骨骼肌生长的负调节剂)的激活，这些途径可通过与CKD相关的并发症引发代谢性酸中毒、胰岛素信号传导缺陷、炎症、血管紧张素Ⅱ水平升高、食欲调节异常和微小RNA应答受损等[16]。此外，运动减少、激素水平改变、炎症细胞因子增加、蛋白质能量摄入不足等均是肌少症的危险因素[17]。因此，老年CKD患者是肌少症的高危人群。

3 肌少症对老年CKD患者预后的影响

3.1 肌少症对老年CKD患者发生心血管事件的影响

CKD患者是并发心血管疾病的高危人群，肾功能下降和蛋白尿会使心血管疾病的发生风险增加2～4倍。其危险因素除包括高龄、高血压、高血脂、糖尿病等传统因素外，还包括高同型半胱氨酸血症、尿毒症毒素、慢性贫血、凝血和纤溶系统异常、蛋白尿、钙磷代谢紊乱及甲状旁腺激素分泌异常等非传统因素[18]。而肌少症可能是CKD患者发生心血管疾病新的危险因素。

3.1.1肌少症增加老年CKD患者心血管事件的风险 Harada等[19]研究发现，低腰大肌指数组全因死亡和心血管事件的发生率显著高于高腰大肌指数组，且腰大肌指数与主要心血管不良事件独立相关；同时，该研究还发现，即使在无症状的CKD 3期患者中，低腰大肌指数组发生不良心血管事件的概率是高腰大肌指数组的2.9倍。因此，肌少症可能会增加老年CKD患者心血管事件的发生风险。临床应重视老年CKD人群肌少症的筛查，并进行早期干预，从而减少老年CKD患者心血管事件的发生，提高预后生存质量。但该研究并未将肌力及步速纳入研究范围，尚需纳入肌肉功能的相关研究进一步证实肌少症对CKD患者心血管不良事件的影响。Hanatani等[20]研究发现，肌少症高分组的心血管事件风险显著增加(P<0.000 1)，且高简易肌少症评分和高N-末端脑钠肽(临界值：100 pg/ml)水平联合预测CKD患者未来发生心血管事件的准确度更高(P<0.000 1)。该研究虽然没有明确简易肌少症评分系统的诊断价值，但可以说明肌肉含量及肌力下降可能是老年CKD患者心血管事件的危险因素。一项随访4年的队列研究结果显示，握力较强的CKD患者发生心力衰竭的风险降低[21]。而握力是预测腹膜透析患者心力衰竭的第二大重要因素，其作用仅次于左室质量指数，且独立于其他营养及炎症影响因素，这提示握力是预测腹膜透析患者循环充血的重要因素。但该研究尚不能说明握力是循环充血的独立预测因子，也不能反映因心脏状况恶化导致的循环充血[21]。无论哪种作用机制，握力下降终究是腹膜透析患者发生心力衰竭的危险因素。尽管肌少症对老年CKD患者心血管事件影响的研究较少，但已有研究提示肌肉含量减少、握力下降与老年CKD患者不良心血管事件密切相关。

3.1.2 肌少症增加老年CKD患者发生心血管事件的作用机制 有实验结果显示，小鼠的骨骼肌质量增加对左心室重塑、功能障碍或急性肾损伤具有保护作用，且这些作用是由心脏和肾脏等器官中的内皮细胞一氧化氮合酶信号传导增加所介导的[22，23]。这表明，与慢性疾病本身相关的骨骼肌消瘦可导致心血管疾病或肾脏疾病的进展。有研究指出，与CKD相关的骨骼肌质量下降和功能丧失会导致心血管事件的发生风险增加，部分原因是由于心肌保护性肌细胞因子的表达和分泌减少[23]。以上研究表明，评估肌少症有助于提高识别CKD患者未来发生不良心血管事件风险的能力，并强调在CKD病情进展至晚期前进行干预的重要性[24]。目前，肌少症对CKD患者心血管事件影响的具体机制的研究相对较少，未来尚需大量临床及基础研究关注其发生机制，同时期待有新的措施可预测及预防肌少症对CKD患者心血管事件的影响，从而减少心血管事件的发生。

3.2 肌少症与老年CKD患者全因死亡的关系

Pereira等[25]研究发现，生物电阻抗分析法测得肌肉含量减少联合握力下降诊断的肌少症是CKD患者死亡的独立危险因素(P=0.01)。Isoyama等[26]研究发现，肌少症是透析患者全因死亡的独立危险因素，且肌肉含量减少、肌力下降均会增加患者的死亡风险；但将肌肉含量减少与肌力下降进行联合分析时，发现肌肉含量减少而肌力正常者与死亡的关系不显著，而肌力下降、肌肉含量正常者仍是透析患者死亡的独立危险因素。由此证实，肌力下降和肌少症均是老年CKD患者不良预后的独立危险因素。该结论与肌力的生理基础相一致，肌力下降不仅可通过肌肉含量减少来解释，还可通过肌肉收缩效能、神经传导和全身炎症来解释[27]。有研究证实，慢性炎症主要引起肌力下降，而非肌肉含量下降[26]。该结论与2018年EWGSOP提出的肌少症新的诊断标准将肌力下降放在首位相一致。Roshanravan等[28]研究发现，步速下降与CKD患者的全因死亡率显著相关。Kutner等[29]研究发现，步速<0.6 m/s的患者多数为老年人，且当步速降至0.6 m/s以下时，老年人的失能风险和其他不良健康状况迅速增加，对于无法进行步速测试的患者，其死亡率是正常人步速的6倍；在随访703 d后发现，步速每下降0.1 m/s，死亡风险便增加17%；在随访3年后发现，步速每下降0.1 m/s，死亡风险便增加26%；且步速与肾小球滤过率联合诊断可明显提高3年死亡率预测的准确性。虽然这两项研究中并未提及肌少症对CKD患者死亡的影响，但步速作为评价躯体活动能力的指标可作为肌少症的诊断标准之一，单纯步速下降是CKD患者死亡的危险因素，提示应注意肌少症可能会增加CKD患者的死亡风险。由此可见，肌少症可增加老年CKD患者的死亡风险，但肌肉含量、肌力和躯体活动能力对老年CKD患者预后的影响是不同的，其中肌肉含量的影响较肌力和躯体活动能力的影响小。这提示，在研究肌少症对老年CKD患者的不良影响时，不仅需关注肌肉含量下降，而且要重视肌肉功能下降带来的危害。另外，目前尚缺乏肌少症对老年CKD患者发生急性肾损伤、肾功能减退甚至进展至透析的影响的相关研究，期待未来有更多的相关研究，并能制定老年CKD的个性化管理措施，从而延缓肾疾病的进展，降低死亡率。

综上所述，老年CKD患者是肌少症的高危人群，肌少症增加了老年CKD患者心血管事件的发生率及全因死亡率。临床医师在对老年CKD患者进行管理时需转变治疗理念和策略，不仅要关注基础疾病的治疗，而且要关注老年患者的特殊性，关注老年综合征，重视老年患者全身机能减退情况，积极维护老年人的身体机能，改善老年CKD患者的预后，并提高其生存质量。