张琪琦 刘壮 练计明 赵冰芳 王海鹏

摘要：结肠癌是一种常见的胃肠道恶性肿瘤，其发病率逐年增长，且易转移。近年来肠道菌群变化对结直肠癌术后康复的影响备受关注，因此本文综述了围手术期应用益生菌制剂对结直肠癌患者术后康复的影响，探讨其对肠道菌群调节的作用机制，有望给肿瘤术后精准治疗带来有价值的指导。

关键词：肠道菌群;益生菌制剂;结直肠癌;围手术期

【中图分类號】R735  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2020）09-107-02

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）作为目前最普遍的恶性肿瘤之一，随着人们饮食习惯不断改变及生活水平的提高，在国内其发病率、死亡率在逐年增长，在一些经济较发达地区已高居恶性肿瘤第二位，5年生存率仅60%-70%，且发病年龄也逐渐年轻化，已然成为危害生命健康的主要疾病之一。在正常生理状态下，机体肠道菌群处于相对平衡的稳态，但结直肠癌患者在术前需经肠道清洁，且手术过程造成的创伤刺激加上术后一段时间的禁食等，都会引起肠粘膜受损，破坏了肠道免疫屏障，从而导致肠道中菌群发生变化，严重影响术后康复效果。有研究表明，围手术期应用益生菌制剂能有效平衡肠道微生态，保护肠道粘膜屏障，减少了菌群变化的机会，促进术后肠道功能更好的恢复，调节机体免疫。因此，在结直肠癌围手术期有计划的应用益生菌制剂对患者肠道微生态环境起到一定保护作用，对治疗产生积极的影响作用。

1.肠道菌群的概述

人体肠道中的微生物为细菌，但也不乏存在一些真菌、病毒、古菌等。肠道菌群根据其性质可以分为三大类：①共生菌，就是我们常说的益生菌，是对人体有益的肠道优势菌。常见益生菌主要为双歧杆菌和乳酸杆菌，它是一种专性厌氧菌;②中性菌，在机体处于某些状态时可变成致病菌，被称为条件致病菌，例如肠杆菌、肠球菌等，多为兼性厌氧菌;③病原菌，是肠道内一些有害细菌，譬如艰难梭菌、假单胞菌、变形杆菌等。肠道菌群可参与肠道多种生理机能，比如物质代谢吸收、维持肠道粘膜屏障及免疫屏障、抵御病原体的侵袭等，还有抵抗肿瘤因子生长的作用[1]。研究显示，肠道菌群与胃肠道肿瘤息息相关并且影响肿瘤的发生发展过程。

2.结直肠癌肠道菌群的变化

临床研究表明，结直肠癌患者由于肿瘤的影响，往往在术前就已经有明显的肠道粘膜菌群不平衡，共生菌（厌氧菌）显著减少的同时条件致病菌或者病原菌（需氧菌）的数量大幅度增加，厌氧菌和需氧菌比例（B/E）倒置。此外，随着肠道内大肠杆菌数量的增加，其产生的细胞致死性扩张毒素（cytolethal distending toxin，CDT）、细胞毒性坏死因子也随之增加。术前肠道准备、手术的创伤刺激加上术后肠道功能受损等多个方面的影响，使得术后肠道菌群失衡现象较术前更为严重。

3肠道菌群失调

3.1菌群失调影响结直肠癌发生发展的机制

肠道菌群通过多种机制诱导结直肠癌的发生、发展与转移，总结下来可分为以下几个方面[2]：①具核梭杆菌以及粪肠球菌促使肠道中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量增加，导致DNA及基因组的不稳，促使CRC的发生。 ②具核梭杆菌通过入侵上皮细胞，增强Wnt/β-catenin通路的信号转导过程，发挥诱导肿瘤细胞的增殖和转移作用。③肠道中某些细菌通过刺激细胞炎症因子的产生，比如具核梭杆菌、产肠毒素类脆弱拟杆菌等能促使炎性因子的释放，使得机体发生较为持续的炎症反应，从而增加了结直肠癌的侵袭力。④此外，具核梭杆菌还能抑制机体CD4+T细胞的活性，抑制NK细胞的毒性，通过改变体内免疫微环境来促使肿瘤的发生、发展。

肠道菌群失调导致肠道黏膜屏障受损，削弱了其保护作用，同时影响细菌代谢能力，代谢产物随之发生变化，致使人体对致癌物的易感性增加。在正常生理情况下，肠道有益菌群发挥诱导肿瘤细胞的凋亡的作用，达到抗肿瘤效果[3]。但在肠道微生物系统失衡的状态下，由于有益菌群被动的减少，所产生的酶类失去原有的平衡，有害菌不断增加[4]，结直肠癌细胞得以增殖，加快肿瘤的进展。

3.2菌群失调与结直肠癌的相互影响

肠道菌群失调与结直肠癌发生发展过程具有相互促进作用，形成恶性循环。首先，由于饮食、年龄、药物、基因变化等多种原因，致使肠道的菌群结构发生变化，引起肿瘤的发生。而肿瘤在进展过程中会影响肠道中有益菌群的代谢，使得这些有益菌群对肿瘤细胞杀伤作用减弱，致使肿瘤细胞不断活化、增殖。除此以外，肿瘤的侵袭会促使肠道内正常菌群转变成”致病菌群”，破坏免疫屏障，引起机体发生持续性的炎症反应，导致机体免疫功能下降，肿瘤细胞不断改变其免疫原性，自身免疫系统失去了保护作用，使得癌变细胞不断增殖。在结直肠癌患者接受手术过后，创伤的刺激使得肠道菌群失衡越发严重的情况下，加上炎症刺激、免疫功能受损，术后并发症的发生概率大大增加，影响患者康复及预后。

4益生菌制剂

4.1益生菌的概述

益生菌一词通常指乳酸菌，如乳酸杆菌和双歧杆菌，其中嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、双歧杆菌、酵母菌等[5]等在临床上较为常见。但其他微生物如链球菌、球菌、亮菌、肠球菌也被视作益生菌等。研究表明，益生菌对胃肠道肿瘤的预防起到积极作用，该发现也受到了国内外众多专家学者的重视。

4.2益生菌的抗肿瘤作用

近年来，人们对益生菌抗肿瘤作用的研究也逐渐成为热点，但其机制尚未完全阐明。主要机制可能有以下几种可能：①直接杀伤并促使肿瘤细胞凋亡，减少了肿瘤细胞的增殖。益生菌通过诱导一氧化氮的生成，对肿瘤细胞发挥直接吞噬杀伤作用。②通过调节免疫反应，激活T、B细胞、NK细胞、巨噬细胞等免疫因子，促使肿瘤坏死因子TNF-α、干扰素IFN-γ、IL-12等的产生，增强人体免疫功能，诱导和加速肿瘤细胞凋亡[6，7]。③益生菌通过加强肠道屏障功能，阻止病原菌的侵入，此外乳酸杆菌和其他专性厌氧菌产生乳酸等酸性代谢物，产生不利于需氧条件致病菌存活的酸性微环境，发挥抗肿瘤作用[8]。④通过抑制COx-2/PCNA的氧化应激，减少致癌物质及有毒病菌的入侵来抑制癌细胞的增殖。有学者[9，10]

研究在胃肠道肿瘤，尤其是结直肠癌中，益生菌被证实有确切的抗肿瘤作用。

4.3益生菌对结直肠癌的影响

在对结肠癌的研究中，分别对肿瘤患者和健康人群的粪便进行采样、对比分析，发现病人粪便中大肠杆菌、克雷伯菌、链球菌等的含量远高于正常人，这就说明在手术前，结直肠癌患者的肠道中就已经发生了不同程度的菌群失调现象[11]。结直肠癌患者在手術前需禁食，为减少手术感染风险都会进行肠道清洁准备，使得肠道中的大部分有益微生物被带走，加之肿瘤的消耗使得围手术期患者营养不足，手术创伤刺激、肠道缺血灌注以及术后疼痛应激等对肠道粘膜造成一定程度上的损伤，使得容易造成细菌易位、菌群失调，严重者可引起肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素、C-反应蛋白等多种炎症因子释放，不利于术后全身状况及肠道功能的恢复[12]。由此可见，调节肠道菌群稳定成为促进结直肠癌围手术期治疗的重要环节之一。

益生菌具有稳定菌群、抑制炎症反应的作用，在围手术期应用益生菌制剂可以减轻肠道菌群失衡带来的危害，更好地保护肠道粘膜屏障和免疫屏障不受破坏，能更大程度地抵制致病菌的入侵。此外，在一些临床实验中发现，围手术期给结直肠癌患者口服益生菌，如双歧杆菌乳杆菌四联活菌片等，更很好地促进肠道对营养物质的消化与吸收，在一定程度上促进肠道功能早期恢复，利于术后早期康复，减少感染风险，也可以缩短平均住院时间[13]，减少对患者家庭的经济负担。由于肿瘤本身具有消耗性、肠道功能的损伤影响了术后营养物质摄取，不少患者出现不同程度的营养不良和免疫功能下降，口服益生菌制剂则可加快肠道菌群恢复平衡，增强免疫力。同时，益生元有修复肠道粘膜的作用，可抑制癌细胞增殖，对结直肠癌预后起到一定的辅助治疗作用。

小结与展望

在对结直肠癌的研究之路上，肠道菌群已成为不容忽视的一部分。益生菌在结直肠癌围手术期能够调节肠道菌群稳态的作用已经越来越受国内外学者的重视与关注，目前已经证实益生菌制剂在很多防治肿瘤疾病中都发挥了积极的作用，但其中仍有很多奥秘值得深究。目前，肠道微生物与肿瘤免疫治疗的研究也成为热点，如何将平衡肠道菌群应用于胃肠道肿瘤的防治中去，还需要更多的学者专家更进一步的深入的研究。

参考文献：

[1]王怡睿，潘华.肠道菌群与结直肠癌关系的研究进展[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（59）：56，58.

[2]罗绰，黄明君，王一琳，李立，汪晓东.肠道菌群与结直肠癌研究进展[J].肠外与肠内营养，2019，26（06）：377-381.

[3]薛越，王青青.肠道菌群与恶性肿瘤的研究进展.实用肿瘤杂志.2016.31（1）：9-13.

[4]李娜，盛剑秋.肠道菌群与结直肠癌的相关性研究[J].胃肠病学和肝病 学杂志，2018，27（12）：1359-1362.

[5]Fijan S.Microorganisms with claimed probiotic properties：an overview of recent literature[J].Int J Environ Res Public Health，2014，11（5）：4745-4767.

[6]Hu J，Wang C，Ye L，et al.Anti-tumour immune effect of oral administration of Lactobacillus plantarum to CT26 tumour-bearing mice[J].J Biosci，2015，40（2）：269-279.

[7]Peterson CT，Sharma V，Elmén L，et al.Immune homeostasis，dysbiosis and therapeutic modulation of the gut microbiota[J].Clin Exp Immunol，2015，179（3）：363-377.

[8][王志强，马丽娟，周海静，杨兰，聂红兵，薛龙.益生菌抗肿瘤作用及其机制的研究进展[J].国际口腔医学杂志，2017，44（06）：636-641.

[9]Zhong L，Zhang x，Covasa M.Emerging roles of lactic acid bacteria in protection against colorectal cancer[J].World J Gastroenterol，2014，20（24）：7878- 7886.

[10]Abreu MT，Peek RM Jr.Gastrointestinal malignancy and the microbiome[J].Gastroenterology，2014，146 （6）：1534-1546.

[11]郭桂元，黄子成，林婵婵等.结肠癌根治术后肠道菌群及益生菌干预对结肠癌预后的影响[J].第三军医大学学报，2017，39（23）：2293-2298.

[12]程康文，王贵和，束宽山，等.腹腔镜辅助与开腹胃癌根治术临床效果及对肠道屏障功能影响的比较[J].中国普通外科杂志，2017，26（4）：450-456.

[13]Mizuta M，Endo I，Yamamoto S，et al.Perioperative supplementation with bifidobacteria improves postoperative nutritional recovery，inflammatory response，and fecal microbiota in patients undergoing colorectal surgery：a prospective，randomized clinical trial.Biosci Microbiota Food Health，2016，35（2）：77-87.

△通讯作者：王海鹏，主任医师，研究胃肠道肿瘤。

作者单位：

桂林医学院第二附属医院胃肠外科  广西桂林  541000