侯伟 王亚坤 贾美轩 钱小娜 田利远

河北医科大学附属河北省儿童医院呼吸一科,石家庄050031

肺隐球菌病由新生隐球菌感染引起,常见于人类免疫缺陷病毒 (hu man i mmunodeficiency vir us,HIV)感染者,年发病率约为6% ～10%[1]。免疫功能正常的人也可患病,成年人年发病率0.4～0.9/10万[2]。儿童发病率更低,免疫功能正常的儿童更为少见,易误诊漏诊,导致全身播散。本文分析河北省儿童医院8例诊断明确的肺隐球菌病患儿临床资料,结合相关文献,总结免疫功能正常儿童肺隐球菌病相对特异表现,以提高儿科医师对肺隐球菌病的认识及诊治水平。

1 临床资料

1.1 一般资料 纳入2012年3月至2019年9月于河北省儿童医院确诊的8例肺隐球菌病患儿进行回顾性研究,男6例,女2例,年龄范围为2～6岁。8例患儿均无反复感染史,无基础病,免疫功能检测均正常,HIV 均阴性。3例有鸽子接触史,1例有家鸡接触史。见表1。本研究通过河北医科大学附属河北省儿童医院伦理委员会批准(医研伦审第109号),获得所有患儿家长知情同意并签署知情同意书。

1.2 临床表现 8例患儿均有长期发热症状,中高热为主,感染中毒症状不明显,病情进展缓慢。7例患儿伴有轻微干咳,肺部查体正常。2例患儿伴有腹痛腹胀,7例腹部查体可触及肝和/或脾肿大。1例患儿伴有非喷射性呕吐,8例患儿神经系统查体均无阳性发现。见表1。

1.3 实验室检查 8例患儿外周血白细胞升高;7例中性粒细胞升高;6例嗜酸粒细胞升高;7例C-反应蛋白升高;6例Ig E升高;6例降钙素原升高;1例1次血培养 (单侧)腐生葡萄球菌阳性,1例痰培养肺炎链球菌阳性;7例行G/GM 实验检查,其中1例G 实验阳性,余均阴性。见表1。

表1 8例肺隐球菌病患儿一般情况、临床表现、实验室检查及影像学表现

1.4 影像表现 6例患儿胸部CT 示双肺多发斑片状、结节状、条索样高密度影,2例胸部CT 示双肺弥漫粟粒样小结节影,见图1、图2。7例伴有纵隔和/或肺门淋巴结肿大。8例腹部B 超检查显示腹腔淋巴结肿大。见表1。

图1 肺隐球菌病患儿双肺弥漫粟粒样小结节影

图2 肺隐球菌病患儿双肺多发斑片状、结节状、条索样高密度影

1.5 病原学检查 1例患儿血液、脑脊液、骨髓液培养新生隐球菌同时阳性确诊,1例血液、脑脊液培养新生隐球菌同时阳性确诊,1例血液、脑脊液隐球菌荚膜抗原同时阳性确诊,3例血培养新生隐球菌阳性确诊,1例骨髓培养新生隐球菌阳性确诊,1例血隐球菌荚膜抗原阳性确诊。见表2。8例患儿墨汁染色均呈阴性。

1.6 治疗与转归 8例患儿入院前病史最短4 d,最长30 d。确诊前均给予抗细菌治疗,确诊后均给予抗真菌治疗。3例发生肺外播散患儿静脉联合应用氟康唑和两性霉素B治疗,1例临床控制不佳转院(失访),2例病情控制后改氟康唑口服,远期预后良好。5例未发生肺外播散患儿,3例静脉联合氟康唑和两性霉素B 治疗,病情控制后改氟康唑口服,2例直接口服氟康唑治疗,均预后良好。7例临床治愈患儿中1例抗真菌治疗前已退热,6例抗真菌治疗后热退时间范围为6～13 d;抗真菌治疗后白细胞降至正常时间范围为10～30 d,嗜酸粒细胞降至正常时间范围为8～27 d;血隐球菌培养转阴时间范围为14～19 d,脑脊液隐球菌培养转阴时间范围为10～15 d;肺部病变1～1.5个月好转,3～4个月完全吸收。见图3、表2。

2 讨论

新生隐球菌主要侵犯部位依次为中枢神经系统、肺和皮肤[3]。儿童肺隐球菌病逐年增多,由于缺乏特异性表现,易误诊漏诊。免疫功能正常儿童肺隐球菌病发生肺外播散,几乎均由误诊漏诊造成[4]。因此,本文再次对肺隐球菌病加以探讨,总结临床特点,加深认识。

禽类粪便尤其鸽粪是隐球菌重要传染源[5],除家禽外,在马、奶牛、狗、猫、羊、猪等动物中也分离出过隐球菌[6]。本文8例患儿中4例有明确家禽接触史,1例患儿家中养羊并喜玩泥土。因此,追问患儿生活环境,可为肺隐球菌病的诊断提供重要线索。儿童肺隐球菌病在有基础疾病、侵入性操作、各类原发和继发性免疫缺陷病患儿中易发生[7];免疫功能正常的儿童,如果大量吸入真菌孢子,或机体处于免疫紊乱状态时,也可患病[8]。河北省儿童医院诊断明确的8例肺隐球菌病患儿免疫功能均正常。因此,对于免疫功能正常患儿,如有禽类粪便尤其是有鸽粪接触史,也应考虑到肺隐球菌病可能。

表2 8例肺隐球菌病患儿确诊依据、抗真菌治疗及转归

图3 肺隐球菌病患儿胸部CT 演变 A：抗真菌治疗前双肺近胸膜处多发小结节影;B：抗真菌治疗1个月后,结节变小,部分吸收;C：抗真菌治疗4个月,病变完全吸收

儿童肺隐球菌病临床表现缺乏特异性,易与细菌感染混淆。免疫功能缺陷患儿病情进展迅速,发热、咳喘进行性加重,常导致呼吸衰竭[9]。而免疫功能正常患儿则多以长期发热为主要表现,其他伴随症状不明显[4]。本文8例免疫功能正常的肺隐球菌病患儿均表现为长期中高度热,咳嗽不重,外周血白细胞及中性粒细胞升高,其中1例单侧血培养阳性、1 例痰培养细菌阳性,初治均考虑细菌感染,应用抗菌素治疗。但疗效差,且血培养为单侧阳性,考虑初始病原判断有误。有研究发现,肺隐球菌感染后,中性粒细胞作为抗原递呈细胞反应性增多,发挥抵抗作用;同时,隐球菌激发Th2 变态反应,使IL-13等炎性因子分泌,引起嗜酸粒细胞募集[10]。机体暴露于隐球菌抗原,还导致感染者过敏性炎症反应增强,使Ig E增加及嗜酸粒细胞增多[11]。随着病情好转,白细胞及嗜酸粒细胞也逐渐下降,提示白细胞及嗜酸粒细胞升高是肺隐球菌病急性期血常规特点,其计数下降可预示病情好转[12]。本文8例患儿急性期外周血常规与此前报道相符。因此,免疫功能正常儿童,如以发热为主要表现,外周血白细胞及中性粒细胞升高,同时伴有嗜酸粒细胞、Ig E 升高,不应首先考虑细菌感染,应详细询问环境因素,积极完善病原检查,以免漏诊。

在免疫健全宿主中,隐球菌感染影像学表现多为结节;而免疫缺陷宿主中,影像则多表现为渗出[13]。王蓓等[14]曾提出,免疫功能正常儿童患肺隐球菌病,除肺内结节外,常伴胸腹淋巴结肿大。本文8例患儿胸部CT 表现为双肺多发或弥漫粟粒样结节影,同时伴有纵隔、肺门、腹腔等淋巴结肿大。因此,临床以长期发热为主要表现的患儿,即使其他伴随症状不明显,也应完善肺腹部影像学检查,如胸部影像以结节为主并伴多组淋巴结肿大,则对肺隐球菌病诊断有重要提示意义。

临床中如怀疑真菌感染,应做GM 实验及G实验初筛。GM 实验阳性对曲霉菌感染诊断有重要价值,G 实验则主要用于除毛霉菌、隐球菌及皮炎芽生菌等其他真菌感染的辅助诊断[15]。本研究中8例患儿7例完善G/GM 实验检查,1例G 实验阳性,但经无菌液真菌培养、真菌涂片、墨汁染色等检查,未发现除隐球菌外其他真菌感染,且此阳性患儿行G 实验检查前曾应用免疫球蛋白治疗,考虑为假阳性结果。无菌液隐球菌培养或涂片阳性可确诊,但阳性率低(<25%)[16],容易漏诊。本文8例患儿均无脓毒症、中枢神经系统感染及骨髓浸润临床表现,但6例通过血液、脑脊液、骨髓液培养阳性确诊,其中3例第一次培养阴性,第二次培养阳性确诊。提示隐球菌感染临床表现可不突出,应多次、多部位无菌液真菌培养提高阳性率。肺隐球菌病确诊还可对受累部位进行组织病理学检查,经皮肺穿刺阳性率可达90%以上[9],条件允许时,应积极开展,提高早期诊断。隐球菌荚膜多糖抗原免疫学检测,特异度及敏感度高,监测滴度还可反应疗效[17],可作为早期诊断及预后评估方法。

肺隐球菌病及时抗真菌治疗可防止发生播散。免疫功能正常、轻中度症状、未累及其他系统的患儿,可应用氟康唑 [6～12 mg/ (kg·d)]治疗6～12个月,不能耐受氟康唑患儿,可选伊曲康唑(200～400 mg/d)替代;免疫功能异常、重症或合并中枢神经系统感染患儿,诱导期应选用两性霉素B [开始小剂量0.1 mg/ (kg·d)逐渐增加至1 mg/ (kg·d)]联合5-氟胞嘧啶[100 mg/ (kg·d)]治疗至少2个月,热退或真菌培养转阴后,巩固期续用氟康唑治疗6～12个月。如为HIV 阳性患儿,轻中度病变推荐应用氟康唑 [12 mg/ (kg·d)]治疗6～12 个月,如CD4+T 细 胞计 数>200/μl,临床症状消失,可停药;重症或合并中枢神经系统感染者,两性霉素B [0.1～1 mg/ (kg·d)]联合5-氟胞嘧啶 [100 mg/ (kg·d)]诱导治疗2周,续用氟康唑[12 mg/ (kg·d)]治疗10周,然后氟康唑 [6 mg/ (kg·d)]终生维持[18]。本文8例患儿7例预后良好,提示免疫功能正常肺隐球菌病患儿合理规范应用抗真菌药物,临床效果较好。

综上所述,免疫功能正常的患儿可患肺隐球菌病,主要表现为长期发热。外周血白细胞、嗜酸粒细胞及Ig E增高,双肺多发或弥漫小结节伴多组淋巴结肿大,是急性期相对特异实验室检查及影像学表现。应积极多次、多部位真菌培养提高确诊率,及时规范治疗可控制病情。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突