方刚 黄莉莉 张浩 杭天星 胡春梅

南京中医药大学附属南京医院 南京市第二医院结核科210036

1937年,冠状病毒首次从一种鸟类传染性支气管炎病毒中分离出来[1]。人类冠状病毒在20世纪60年代首次在普通感冒患者的鼻子中发现[2]。自2002年以来,高致病性的严重急性呼吸综合征病毒 (severe acute respiratory syndro me coronavir us,SARS-Co V)以及中东呼吸综合征冠状病毒曾在人类社会引起大流行[3-4],病死率分别达9.6%[5]、34.4%[6]。

2019年底在中国武汉陆续出现不明原因肺炎,对从患者呼吸道分离出的病原体进行基因测序发现了第七种人冠状病毒——严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndro me coronavirus 2,SARS-Co V-2)。截至2020年9 月9 日,中国境内已有累计确诊病例90 595例,死亡4 740例,病死率约5.2%;境外输入确诊病例2 604例,无死亡病例[7]。江苏省南京市2019年1月23日确诊的第1例新型冠状病毒肺炎 (COVID-19)病例为武汉输入性病例。截至2020年9月9日,南京市共确诊107例,包括境外输入14例,本地确诊93例,无死亡病例[8]。本地病例中约70%为家庭聚集性传播,与各地报道相仿[9-10]。本文报道包括1例婴儿感染的家庭聚集性传播案例,回顾性总结该病的流行病学、临床、实验室、放射学和微生物学特征,以期更多了解江苏省南京市COVID-19病例发病特点、临床表现,方便临床更好地预防和治疗。本研究符合 《赫尔辛基宣言》的原则。

1 流行病学资料

南京市第二医院汤山分院 (南京市公共卫生医疗中心)是江苏省南京市唯一一家COVID-19定点收治医院。2020年2月6日、2月8日相继由急诊120转送来同一家庭的4例患者,其中患者1是奶奶,患者2是患者1的儿子,患者3是患者1的儿媳,患者4是患者2和患者3的儿子。1月22日4人从南京自驾回淮安市淮安县,当日晚间及1月27日与患者A 一家聚餐。患者A 在1月21日公司聚餐时与领导接触,其领导曾与武汉回乡人员密切接触。2020年1月,湖北武汉市为COVID-19 疫情高风险地区,但患者A 自始至终无任何不适症状,也没有明确流行病学接触史,因此一家人相互之间没有采取有效的防护和隔离。患者1于1月31日出现发热症状,体温最高37.8 ℃,2 d后继而出现咳嗽并伴有肌肉酸痛、乏力,2 月5 日于外院查胸部CT 提示双肺多发斑片影,查咽拭子SARS-Co V-2 核酸检测阳性,确诊COVID-19,2月6日住院隔离治疗。在患者1出现症状的第2天 (即2月1日),患者2也出现了不适症状,首发表现为肌肉酸痛,3 d后出现发热 (最高体温不能回忆)伴有咳嗽咳痰、乏力、胸闷,2 月8 日咽拭子SARS-Co V-2核酸检测阳性,确诊COVID-19,随后立即住院隔离治疗。同天,其妻子 (患者3)因干咳、咽痛,同时与确诊患者密切接触住院隔离治疗,隔天咽拭子SARSCo V-2核酸检测呈阳性。夫妻两人均无发热。患儿 (患者4)饮奶进食正常,有轻微咳嗽、流涕,无其他特异性不适表现,2月7日鼓楼区疾控中心查咽拭子SARS-Co V-2 核酸检测阳性,于2月8日与父母同时住院隔离。4 例患者具体的生活轨迹和发病情况见图1。

2 临床资料

4例患者年龄范围为9个月至51岁;男2例,女2例,均无合并慢性病症。4例患者从接触传染源到出现症状的时间为9～17 d,中位时间为12 d。患者主诉症状依次为咳嗽 (3/4)、发热 (2/4)、乏力 (2/4)、肌肉酸痛 (2/4)、咳痰 (2/4)、嗅觉及味觉减退 (2/4)、胸闷 (1/4)、咽痛(1/4)。2例发热患者体温均为低等度热 (37.8 ℃)。4 例患者入院后完善相关的实验室检查,按照诊疗方案给予相应治疗,具体的临床资料和辅助检查结果见表1 和表2。所有患者入院第1天均完善胸部CT 检查,除患者4未见明显异常,其他3例均可见肺部病灶：患者1、2为两肺散在分布片状磨玻璃影,主要位于下外肺野,靠近胸膜下区;患者3表现为左肺下叶斑片状密度增高影,其内见充气支气管,具体见图2。

3 治疗和转归

图1 4例新型冠状病毒肺炎患者入院前相关情况

图2 4例新型冠状病毒肺炎患者的胸部CT

表1 4例新型冠状病毒肺炎患者的临床资料

对所有COVID-19 疑似患者常规采咽拭子 (两根棉签),分别送南京市疾控中心和南京市公共卫生医疗中心分子实验室用RT-PCR 方法进行SARS-Co V-2核酸检测,两个检测中心均阳性,再结合流行病学和临床检查结果确诊。根据国家卫生健康委员会推荐的 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第六版)》[11],入院后患者1～3均给予α-干扰素 (500 万U 雾化吸入,2 次/d)、洛匹那韦/利托那韦(200 mg/50 mg/粒,每次2粒口服,2 次/d)联合阿比多尔(200 mg口服,3次/d)抗病毒对症治疗;患儿因年幼仅予以α-干扰素 (200万U 雾化吸入,2次/d)、利巴韦林(0.05 g 静脉输注,2次/d)抗病毒对症治疗。经治疗后,所有患者原有不适症状改善,患者2和患者3分别在治疗第6天和第12天达到出院标准出院。患者1在接受治疗第12天咽拭子SARS-Co V-2 核酸检测转阴,但在第21 天肛拭子SARS-Co V-2核酸检测阳性,于3月4日复查咽拭子核酸检测阴性,3月5日重复肛拭子核酸检测阴性,经专家组讨论后于3月6日出院。患儿4在治疗后第4天咽拭子病毒核酸检测转阴,却在第18天肛拭子检测中再次出现阳性结果,继续隔离观察3 d后转阴出院。

4 讨论

冠状病毒是由单一的核糖核酸构成,这种RNA 和N蛋白共同组成病毒。由于其遗传物质是RNA,因此非常容易出现变异。日前,石正丽研究团队在对最初5 例COVID-19患者体内分离的SARS-Co V-2 进行基因测序发现,SARS-Co V-2属于SARSr-Co V,其基因序列与SARSCo V 一致性为79.5%,其进入细胞受体也为ACE2,与SARS-Co V 相 同[12-13]。但 目 前SARS-Co V-2 比SARS-Co V和中东呼吸综合征冠状病毒更具传染性[14],COVID-19已纳入法定传染病乙类管理,但采取甲类传染病的预防、控制措施,同时将该病纳入国境卫生检疫法规定的检疫传染病管理。初期报道病例以中老年患者为主,儿童发病较少且不易感。随着疫情逐渐扩散,儿童发病人数逐渐增加,感染波及早产儿、婴幼儿,4月份的一项系统回顾性研究报道了2 228例婴幼儿SARS-Co V-2核酸检测阳性病例[15]。《中国-世界卫生组织新型冠状病毒肺炎联合考察报告》中指出：SARS-Co V-2几乎人人易感[16]。

目前中国境内报道最小的感染者为出生仅30 h的新生儿[17]。在本文报道的家庭聚集性病例中,我们观察到有1例未满1周岁的婴儿,这是南京市所有确诊病例中年纪最小的。钟南山团队对来自31 个省及直辖市552 家医院的1 011例确诊病例分析,其中0～14 岁儿童仅占0.9% (9/1 011)[18],中国疾病预防控制中心对2020年2月11日前确诊的44 672例统计发现,未成年人占比不到2%[19]。儿童病例少见的原因[20],一方面是由于儿童外出机会较少,不常出现在人群密集场所,接触传染源的机会相应较小;另一方面可能由于儿童免疫系统尚在成熟阶段,对于SARS-Co V-2并不易感[21]。

表2 4例新型冠状病毒肺炎患者的辅助检查结果

同时我们也观察到本文中婴儿症状较轻,与前期报道相一致[15,20],基本没有出现胸闷、气喘等严重症状,各项血液检查未见明显异常,睡眠、进食、精神均正常,这与文献中报道的儿童重症比例少相符[18,22-23]。我们分析儿童病例症状较轻的原因：(1)儿童病例在出现症状的病程初期便会就医,早期进行干预和治疗使得儿童患者症状得到好转;(2)儿童病例通常出现在家族聚集性病例中,未见单发病例,多属于第二代或第三代感染者,病毒在人传人的过程中毒力可能一定程度下降[24];(3)儿童免疫功能尚未完全成熟,感染SARS-Co V-2 后的免疫反应相对较弱,临床表现症状轻微甚至无症状;(4)儿童体内是否存在保护性抗体仍需进一步研究。因此,需要密切监测或评估确诊患者的儿童家庭成员,并报告家庭聚集情况,以确保及时诊断治疗。

在冠状病毒引起的动物感染中,感染猫的传染性腹膜炎病毒、小鼠肝炎病毒和血凝性脑脊髓炎病毒可并发脑炎[25],病毒可通过3种途径引起神经损伤,直接病毒感染引起神经炎,或是通过免疫系统介导的炎症反应,亦或是作为全身炎症反应的一部分,然而目前对于冠状病毒引起周围神经损伤的机制尚不明确。曾有文献报道,SARS患者出现嗅觉完全丧失,但其在2年后才逐步好转[26]。近日已有SARS-Co V-2导致神经系统损伤的报道[27-28],而文中患者2和患者3也出现了以嗅觉及味觉减退为表现的周围神经损伤,短期内症状已一定程度上好转,考虑可能系病毒逆行感染嗅神经、舌咽神经、面神经导致免疫反应或病毒直接攻击,引起急性脱髓鞘病变而造成周围神经损伤。在抗病毒、营养神经治疗后,攻击因素减轻,周围神经损伤修复,症状出现好转。遗憾的是,我们仅对患者2和患者3进行了头颅CT 检查 (无异常),没有进行详细的脑脊液、肌电图、头颅MRI等检查以排除中枢神经受累。因此,在COVID-19临床救治过程中,除了关注呼吸道症状外,仍需积极完善神经系统检查,应对可能出现的神经系统等其他系统并发症,因为它有可能在今后导致严重的后遗症及生活不便。

SARS-Co V-2病毒通过ACE2在人体内复制[29],并通过包膜上的S蛋白与ACE2受体结合,介导抗病毒信号通路,最终引起免疫损伤[11],而ACE2在消化系统肠上皮细胞[30-31]及亚洲人群支气管上皮细胞和肺Ⅱ型上皮细胞[29]中高表达,因此理论上,SARS-Co V-2 完全有可能在消化系统中复制。早在2020 年2 月1 日,我国深圳地区报道了COVID-19确诊患者的粪便中检测出SARS-Co V-2 核酸阳性,而后中国疾病预防控制中心在前期粪便样本中检出核酸的基础上证明患者粪便中存在SARS-Co V-2 活病毒[32]。最新印发的第八版COVID-19诊疗方案中明确提出 “由于在粪便、尿液中可分离到新型冠状病毒,应注意其对环境污染造成接触传播或气溶胶传播”[33]。本文中患者1 和患者4在症状好转、咽拭子核酸转阴后数天均出现肛拭子核酸阳性,这需要我们引起警惕,有条件情况下应常规肛拭子检查,尤其要注意儿童粪便对环境可能的污染。

目前,全球的疫情防治工作非常严峻,各地仍需防止境外输入性病例,不能掉以轻心。在临床中,我们要仔细询问流行病学史,做好疑似患者密切接触者的筛查和隔离。因儿童患者年幼不能清楚表述不适、症状轻、不习惯戴口罩,容易成为移动传染源扩散传播。因此在关注轻症状感染者作为传染源的危害的同时,也要关注儿童患者。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突