冷雪春 田文泽 蒋超 万里

1南京医科大学附属淮安第一医院胸外科223300;2南京医科大学附属淮安第一医院肿瘤内科223300

肺大细胞神经内分泌癌 (pul monar y lar gecell neuroendocrine carcino ma,PLCNEC)是肺癌中一种非常少见的亚型,约占肺癌发病率的3%,具有侵袭性强、恶性程度高等特点,其5年生存率为15%～57%[1-3]。既往研究多认为其生物学行为及预后与肺小细胞癌 (pul monary s mall cell carcino ma,PSCC)类似[1-4]。但由于其发病率较低,目前对于PLCNEC 的临床特征、治疗模式及预后等的报道较少。本研究通过对美国SEER 肿瘤数据库中PLCNEC 的临床资料进行深入分析,比较了接受手术治疗的PLCNEC 与PSCC 在临床特征及预后中的差别,分析了PLCNEC 患者预后的相关因素,并以此构建能够预测PLCNEC 患者预后的列线图。

1 对象与方法

1.1 临床资料 纳入2004年1月至2016年12月美国SEER 数据库收入的行肺癌根治术的病理类型为PLCNEC的454例患者的临床信息进行回顾性研究。本研究纳入标准：(1)原发部位为肺及支气管的恶性肿瘤;(2)诊断时间为2004年1月至2016年12月;(3)接受肺癌根治术治疗;(4)术后病理类型为PLCNEC 或PSCC; (5)术后病理分期为T1-4N0-2期。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤;(2)远处转移;(3)随访数据、提取的资料信息不明确,如分化程度、种族等。这项研究是基于SEER 数据库公开的临床资料,并且本研究已经获准使用SEER 数据库 (11899-Nov2018),因此不需要患者知情同意。此外,本研究已经获得了南京医科大学附属淮安第一医院伦理委员会批准(YX-P-2020-161-01)。

1.2 SEER 数据库中收集的患者资料 患者诊断时的年龄、性别、种族、病理类型、分化程度、T分期、确诊时间、放疗与手术的顺序、是否接受化疗、手术类型、随访时间及生存状态等。相关因素分组：根据诊断时的年龄分为>65岁与≤65岁2组;根据种族分为白人与其他种族;根据确诊时间分为2004-2009年组及2010-2016年组;根据分化程度分期分为GⅠ-Ⅱ(高中分化)组、GⅢ(低分化)组、GⅣ(未分化)组,根据T 分期分为T1期、T2期及T3-4期3 组;根据淋巴结是否转移分为淋巴结阴性 (N0)组及淋巴结阳性 (N+)组。其临床资料见表1。根据年龄、性别、种族、确诊时间、T 分期、G 分期、病理类型、淋巴结转移状况、是否接受放化疗等对PLCNEC组与PSCC组总体及PLCNEC亚组进行倾向性匹配分析。

1.3 统计学分析χ2检验用来分析组间临床因素的差异,Kaplan-Meier法中的log-rank 法用来分析组间及各亚组的肿瘤特性生存率的差异;多因素Cox回归中使用log-rank法分析临床各因素与预后的关联性。P<0.05为差异有统计学意义。除了R语言用来进行1∶1倾向匹配分析(卡尺=0.01)外,其他所有上述分析均采用SPSS 22.0统计软件完成。

2 结果

2.1 PLCNEC患者临床资料与预后分析 本组研究中共纳入病理类型为PLCNEC 的患者454 例,其中年龄≤65 岁的占55.7%,男性占49.8%,白人占85.2%;病理分期中Ⅰ～Ⅱ期患者占82.6%,选择辅助化疗占44.3%,辅助放疗占22.8%。全组患者中位生存期为70个月,3年、5年肿瘤特异性生存率分别为60.9%、52.8%。Ⅰ期患者3年、5年肿瘤特异性生存率分别为66.6%、60.9%,Ⅱ期患者3年、5年肿瘤特异性生存率分别为37.7%、28.2%,Ⅰ期患者肿瘤特异性生存率明显好于Ⅱ期及Ⅲ期患者 (P值均<0.05),见图1。T1期及T2期患者之间肿瘤特异性生存率比较,差异无统计学意义(P>0.05),但均明显优于T3-4期患者(P值均<0.05),见图2。

2.2 PLCNEC与PSCC 预后的对比 与PSCC 组相比,倾向性匹配前PLCNEC 组患者具有更好的肿瘤特异性生存率 (χ2=4.928,P=0.026),见图3;多因素COX 回归分析提示,年龄、病理分期及是否接受化疗是影响本组患者肿瘤特异性生存率的重要因素 (Wal d 值分别为10.041、8.134、6.815,P值均<0.05);而PSCC 组肿瘤特异性死亡 风 险 是PLCNEC 组 的1.164 倍 (95%CI：0.935～1.449,P=0.173),见表2。

表1 PLCNEC及PSCC患者的一般临床资料比较 [例 (%)]

图1 不同病理分期肺大细胞神经内分泌癌患者肿瘤特异性预后的对比

倾向性匹配后分析发现,与匹配前类似,PLCNEC组肺癌患者较PSCC 组患者具有更好的肿瘤特异性生存 (χ2=4.217,P=0.040),见图4;多因素COX 回归分析提示,年龄、诊断时间及病理类型是影响本组患者肿瘤特异性生存的重要因素 (Wal d 值分别为12.728、4.375、4.236,P值均<0.05);而PSCC 组肿瘤特异性死亡风险是PLCNEC组的1.313倍(95%CI：1.013～1.701,P=0.040),见表2。

图2 不同T 分期肺大细胞神经内分泌癌患者肿瘤特异性预后的对比

图3 匹配前PLCNEC 与PSCC 患者肿瘤特异性生存的对比

图4 匹配后PLCNEC 与PSCC 患者肿瘤特异性生存的对比

表2 影响PLCNEC与PSCC患者肿瘤特异性预后的多因素Cox回归分析

2.3 PLCNEC的预后因素分析及预后相关预测图的构建 单因素分析提示T 分期、N 分期及是否接 受 放 疗 (Wald 值 分 别 为14.880、22.657、6.621,P值均<0.05)是影响PLCNEC 患者肿瘤特异性预后的重要因素;多因素Cox回归分析提示,T 分期、N 分期及是否接受化疗是影响PLCNEC患者肿瘤特异性预后的重要因素 (Wald值 分 别 为12.007、22.230、7.874,P值 均<0.05),而放疗对于接受肺癌根治术的PLCNEC患者预后的影响较小 (P>0.05),见表3。基于上述多因素Cox回归分析的结果,从而构建了以T分期、N 分期及是否接受化疗为预测因子的PLCNEC患者预后的预测图(图5),C-index值为0.650。

3 讨论

最新WHO 肺肿瘤病理学分类中将PLCNEC定义为与PSCC同级别的肺神经内分泌肿瘤,但其仍属于传统意义上的非小细胞肺癌[5]。由于临床上PLCNEC的发病率较低,目前多数研究认为其生物学特性、临床特性以及预后因素都与PSCC 相似[2,6-7]。本研究回顾性收集并分析了SEER 数据库中接受肺癌根治术的PLCNEC 患者的临床资料及预后情况,共纳入了454例PLCNEC 患者,结果发现Ⅰ、Ⅱ期PLCNEC 患者5年肿瘤特异性生存率分别为60.9%、28.8%,与既往报道的Ⅰ期PLCNEC患者5年存活率27%～67%相类似[2,8]。虽然与其它类型的非小细胞肺癌相比预后更差[6-7],但本研究结果提示针对早中期的PLCNEC 患者选择手术为主的治疗也有着较好的肿瘤特异性预后。

进一步通过倾向性评分匹配分析发现,PLCNEC患者肿瘤特异性预后明显优于PSCC 患者,区别于既往的研究[2,4,8]。上述分析结果也提示,PLCNEC 是区别于PSCC 外具有独特临床预后的病理亚型。PLCNEC 的临床表现更像非小细胞肺癌,影像上以周围型为主,而PSCC以中心型为主;但其治疗策略及预后更像PSCC[8]。同时临床病理诊断时,PLCNEC 常难与PSCC 相鉴别[2,9],因此对于术前穿刺标本或术中快速病理结果提示部分为PSCC的病例或周围型病变无远处转移的情况,可适当放宽治疗性手术指征并积极进行根治性手术切除[9]。与其他病理类型的肺癌相符合,多因素Cox回归分析提示T 分期、N 分期与其预后密切相关。本研究的多因素Cox回归分析也发现辅助化疗是影响接受肺癌根治术的PLCNEC患者预后的重要因素,而辅助放疗对本组患者预后的影响较小。Gu等[10]分析SEER 数据库发现手术联合化疗是Ⅰ～Ⅲ期PLCNEC 患者的最佳治疗方法。另外Jiang等[11]的研究发现放疗缩短接受手术的Ⅰ～Ⅱ期PLCNEC 患者的预后,但可以显著改善Ⅲ期PLCNEC 患者的预后。目前多个研究也认为术后辅助化疗可以改善可手术切除的PLCNEC患者的预后[7-8,12],且化疗方案的选择都倾向采用PSCC的化疗方案[4,12]。

表3 影响PLCNEC患者预后的因素分析

图5 预测可手术切除的肺大细胞神经内分泌癌患者预后的诺模图

此外,根据多因素Cox回归分析结果确定的影响本组研究PLCNEC 患者预后的因素,我们构建了C-index值为0.650的可预测接受手术治疗的PLCNEC患者预后的模型。虽然对SEER 数据库的分析仍存在一定的局限性,但通过大样本数据分析、倾向性评分匹配等尽量降低了潜在的影响因素造成的误差,本研究获得的关于PLCNEC 临床预后相关的结果仍具有一定的临床参考价值。本研究发现,PLCNEC 较PSCC 具有更好的预后,有其独特的病理和预后特征;而辅助化疗是影响可手术切除的中早期PLCNEC患者预后的重要影响因素。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突