李亚 李蕊白 王俭

摘要 目的：通過梳理部分中药复方抗胃癌效应与机制研究，明确中药复方目前抗胃癌多靶点效应机制研究现状，探讨进一步开展中药复方抗胃癌基础研究的方法与方向。方法：依据胃癌临床辨证分型中的主要证型，整理中药复方体内外研究文献，从多方面梳理各复方抗胃癌效应及机制。结果：中药复方多源于经典医籍或团队临床实践，是在临床疗效上开展的基础研究，从抑制增殖、诱导调亡、调节信号传导、抑制端粒酶活性、逆转多药耐药、抗肿瘤新生血管形成、抑制转移等多方面揭示了中医药治疗胃癌的机制，论证了其临床疗效的机制基础。结论：基于这些研究，提示今后中药现代化研究尚需进一步深入，临床方面应基于真实世界大数据挖掘胃癌主体中医证型及其物质基础，基础研究建议追踪现代医学基因突变、免疫检查点等机制及新靶点、新方法、新技术，并开展组分、组分协同及核心抗肿瘤有效成分研究，籍以推动中西医结合治疗胃癌的新方向、新探索。

关键词 中药复方;中医药;胃癌;抗胃癌;基础研究;疗效研究;机制研究;多靶点

Abstract Objective：Through combing the research on the anti-gastric cancer effect and mechanism of some Chinese medicine compound prescriptions，the current research status of the anti-gastric cancer multi-target effect mechanism of Chinese medicine compound prescriptions is clarified，and the methods and directions for further basic research on the anti-gastric cancer compound prescriptions of Chinese medicine are discussed.Methods：According to the main syndrome types in the clinical differentiation of gastric cancer，the research literature of Chinese medicine compounds in vivo and in vitro was sorted out，and the anti-gastric cancer effects and mechanisms of each compound were sorted out from various aspects.Results：Chinese medicine compounds mostly originated from classic medical records or team clinical practice.They were basic research on clinical efficacy.From inhibiting proliferation，inducing apoptosis，regulating signal transduction，inhibiting telomerase activity，reversing multidrug resistance，and the formation of anti-tumor cardiovascular vessels and the inhibition of metastasis.We revealed the mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of gastric cancer，and elaborated on the mechanism basis of its clinical efficacy.Conclusion：Based on these studies，it is suggested that the research on modernization of traditional Chinese medicine needs to be further in-depth in the future.In clinical aspect，we should be based on real-world big data to mine the main body of gastric cancer traditional Chinese medicine syndrome types and their material basis.Basic research suggests to track modern medical gene mutations，immune checkpoints and other mechanisms，new targets，new methods，and new technologies，and develop components and groups.It is divided into component and component synergy and core anti-tumor active ingredients to promote new directions and new explorations in the treatment of gastric cancer with integrated Chinese and Western medicine.

Keywords Traditional Chinese Medicine compound; Traditional Chinese Medicine; Gastric cancer; Anti-gastric cancer; Basic research; Efficacy research; Mechanism research; Multi-target

中图分类号：R242;R256;R273 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.20.030

在我国胃癌发病率占全国所有恶性肿瘤发病率的第2位，死亡率占第3位，严重危害我国人民的健康，且起病隐匿，明确诊断时多数患者已处于中晚期[1]。对于中晚期患者，包括化疗、放疗以及如火如荼开展的靶向性治疗等的疗效都不容乐观。胃癌归属于中医学“痞满”“胃痛”“噎膈”“反胃”等病证范畴，中医药辨证治疗是我国胃癌治疗的特色，基于患者生命质量获益的中药复方抗胃癌机制研究结果不断推出，为更好地开展或展示中医药疗效机制与特色，有必要对现有基础研究进行回顾整理，以明确今后进一步研究的方向。

1 方剂遴选

梳理在研方剂，大致可分为经典方剂、经典方剂化裁及自拟方3大类。经典方剂研究如半夏泻心汤、左金丸、乌梅丸等[2-4]。半夏泻心汤出自《伤寒论》，和解剂，具有“调和肝脾，寒热平调，消痞散结”的功效，主治寒热错杂之痞证，“心下痞，但满而不痛，或呕吐，肠鸣下利，舌苔腻而微黄”，是消化系统疾病治疗的典型方剂。左金丸出自《丹溪心法》，“左金丸，治肝火”，具有“清泻肝火，降逆止呕”的功效，用于胃癌患者辨证属肝经火旺所致者，表现为胃脘不适，胁肋胀痛，呕吐吞酸，嗳气口干，舌红苔黄，脉象弦数等。乌梅丸出自《伤寒论》，为厥阴病主方，功用温脏、补虚、安蛔，常可用于治疗蛔厥，久痢，厥阴头痛，亦可用于干预胃癌及其癌前病变[4]。其他经典方剂如六味地黄丸、沙参麦冬汤均有研究[5-6]。

经典方化裁方剂则多基于创新病因病机理论，在其指导下于经典方基础上化裁而成。如许玲等认为胃癌之发生、转移与“痰”邪密切相关，确定“消痰散结”为胃癌治则治法，基于经典方剂涤痰汤，化裁形成消痰散结方，涤痰汤出自《奇效良方》，由南星、半夏、茯苓、枳实（麸炒）、橘红、石菖蒲、人参、竹茹、甘草组成，具有“豁痰清热，利气补虚”的功效，消痰散结方则由南星、半夏、茯苓、全蝎、蜈蚣、川贝、白芥子、鸡内金、甘草等组成，具有“燥湿化痰，消痞散结”的功效[7]。陈信义教授团队[8-9]对胃癌证型进行深入研究，提出“脾胃虚寒、气滞血瘀”是其常见证型，基于《良方集腋》中具有“温胃理气”功效的经典名方良附丸，结合临床实践加入穿山龙组成“新加良附方”，方中高良姜为君药，具有健脾温中，散寒止痛功效，《本草纲目》记载“健脾胃，宽噎膈，破冷癖，除瘴疟”，香附为臣药，具有疏肝理气宽中功效，穿山龙为佐药，具有消食、活血利水功效，三药合用具有“健脾温胃，理气活血”的功效。

自拟方研究，如吴以岭院士认为胃癌根本原因是由于脾胃亏虚，脏腑功能失调，加之长期饮食不节，情志失调，劳倦内伤，或感受外邪，导致脾胃功能运化失常，精气失充，络气亏虚，虚而留滞，形成痰凝、热毒、血瘀等病理产物，继而阻塞络脉，胶结蕴阻于胃络，《临证指南医案》中指出“经几年宿病，病必在络”，积聚成积，属“络病”范畴。养正消积胶囊为国家级的抗癌中成药，其基于络病理论，主要由女贞子、灵芝、人参等组成，具有健脾补肾、散结通络、解毒抗癌之功效[10]。此外，如基于“邪之所凑，其气必虚”理论，认为胃癌发生发展的根本是正气不足，病邪由浅入深，终致“邪气淫溢”，研究者拟定人参黄芪汤，主要由人参、黄芪、当归、木莲（木馒头）、白芍、鳖甲、桃仁、贝母等组成，功效为“补气活血”，用以治疗气虚血瘀型胃癌等[11]。

2 机制研究

2.1 细胞株选择与动物模型构建 研究所选取细胞株包括鼠源胃癌细胞系MFC，以及多种人源胃癌细胞系。这些人源胃癌细胞系来源于胃癌病灶或淋巴结、肝等转移灶，且分化程度不同。其中胃腺癌SGC-7901细胞系从一位56岁中国女性胃癌患者的胃小弯转移淋巴结中取得转移组织培养获得，分化程度未知[12];低分化黏液腺癌细胞系MGC80-3来自一位53岁中国男性患者的胃癌病灶[13];另一株低分化腺癌BGC-823则来自一位62岁中国男性胃癌患者的胃大弯侧肿瘤病灶组织[14];HGC-27则来源于胃癌转移淋巴结，为未分化癌，能分泌黏液素;人胃腺癌细胞系AGS来自一位54岁高加索女性胃肿瘤组织，大部分为胃腺癌细胞，含部分印戒细胞癌;NCI-N87来源于胃癌肝转移组织，为高分化腺癌。腹膜转移是影响胃癌患者生存的主要方面，明确其转移机制和特性才能寻找到有效的治疗方法，因此学者构建了相关细胞进行探索研究[15]。此外，肿瘤多药耐药机制复杂，多名学者建立了相关耐药细胞系，如耐阿霉素细胞系SGC7901/ADR、耐顺铂细胞系SGC7901/CDDP、耐5-氟尿嘧啶细胞系BGC823/5-Fu等，以期深入研究胃癌的多药耐药产生的具体机制[16-18]。

实验动物模型是基础研究的重要工具之一，随着胃癌动物模型不断发展，国内外学者相继建立自发性动物模型、诱导剂动物模型、移植胃癌动物模型等。本文所讨论的研究中多采用上述细胞系鼠皮下移植瘤模型，此外尚有原位移植模型，如吴金声等应用人类胃癌低分化细胞系SGC-7901成功建立胃癌的淋巴结转移动物模型，细胞系SGC-7901体外培养传代扩增后，皮下种植成瘤并鼠间传代，肿瘤组织块以原位方式种植于裸鼠胃壁，结果显示原位移植瘤模型成模率好，并可模拟胃癌局部浸润与远处脏器转移情况[19]。

2.2 疗效与机制研究 从研究药物的方法来看，除原方研究外，还进行拆方及主要成分研究。如周发祥等[20]研究半夏泻心汤及拆方辛开组（干姜、清半夏）、苦降组（黄芩、黄连）、补益组（人参、甘草）对细胞系SGC-7901的作用，以分析产生疗效的主要药物。徐陆周等[21]对芪竹方中主要药物白花蛇舌草、仙鹤草、玉竹、莪术的可能有效成分山柰酚、鹤草酚B、薯蓣皂苷、莪术醇等进行研究。侯丽教授團队[22]等对新加良附方中穿山龙的有效成分薯蓣皂苷进行研究，结果显示薯蓣皂苷可通过调节凋亡相关基因抑制细胞增殖，通过凋亡通路影响胃癌细胞。

从不同层面机制研究来看，抑制增殖、促进凋亡研究属基础性研究[23-24]，几乎所有研究均以此为基础，如半夏泻心汤干预人胃癌细胞，结果显示其可抑制胃癌细胞增殖，促进细胞凋亡，阻滞细胞周期于G1期[2]。左金方联合5-Fu干预人胃癌MGC803细胞，结果显示联合用药组可抑制胃癌细胞增殖，促进细胞凋亡，上调Bax蛋白表达，抑制Bcl-2蛋白表达[25]。

肿瘤细胞黏附、迁移、侵袭转移过程中，PI3K/AKT信号通路过度激活起到关键作用，养正消积胶囊可显著干预这条通路，抑制癌细胞黏附、迁移，其作用与浓度呈正相关[26-27]。血管生成与细胞黏附、迁移和黏着斑激酶（FAK）信号途径等密切相关[28]。养正消积胶囊提取物能够显著抑制血管内皮细胞小管形成，抑制内皮细胞FAK磷酸化[29-31]。肿瘤生长具有明确的血管依赖，新生血管从宿主获得营养成分并提供给原发肿瘤，又可分泌多种物质以加速肿瘤新生血管的形成，通過血管向宿主输送肿瘤细胞，因此抗新生血管生成也是抗胃癌机制研究热点[32]。新加良附方的研究显示其能抑制以CD31为血管内皮标记的MVD表达，并降低VEGF表达[33-34]。消痰散结方干预不同胃癌细胞系，结果显示消痰散结方可抑制VEGF与MMP2表达[35-36]。

不同基因层面的研究显示消痰散结方可调节裸鼠人胃癌细胞SGC-7901皮下移植瘤Runt相关转录因子3（RUNX3）及核转录因子κB p65（NF-κB p65）蛋白表达水平，作为TGF-β/BMP通路的下游转录因子，RUNX3的失活使TGF-β信号紊乱，可诱导细胞凋亡;消痰散结方还可通过下调hTERTmRNA及蛋白的表达，抑制癌细胞端粒酶活性，从而发挥抗肿瘤细胞增殖作用[37-38]。人参黄芪复方作用于Cdx2沉默的MGC-803胃癌细胞后，其细胞增殖抑制率及凋亡率明显高于单用中药未转染组，其细胞克隆形成、细胞迁移面积均显著低于单用中药未转染组，这提示我们Cdx2基因沉默的人胃癌MGC-803细胞，可明显提高胃癌细胞对人参黄芪复方的敏感性[11，39]。

动物体内试验疗效指标不仅包括抑瘤率，而且从体质量、生命延长率等角度挖掘中医药疗效特色。如消痰散结方对裸鼠人胃癌细胞SGC-7901移植瘤研究显示中药组和对照组体质量差异无统计学意义（P>0.05），化疗组体质量低于对照组及中药组（P<0.05）[37]。

3 总结与展望

胃癌是全球共同关注的世界性卫生问题，其发病率与死亡率位居前列，尤其是晚期胃癌的生存期还没有台阶式提高，因此胃癌研究在较长时间内还将一直都是热点[40]。目前用于基础研究的中药复方多源于临床，实践证明其可有效缓解患者的临床症状、提高患者生命质量、延长患者的生存时间[41-43]。对其进行机制研究的目的是揭示其现代医学的内涵以及实现再次向临床目的性、靶向性、精准性的转化，因此具有重要的研究价值与研究意义。

纵观这些研究，从不同层次揭示了中医药治疗胃癌的机制，论证了其临床疗效的机制基础，但在今后研究设计中不仅要关注中药与化疗药的联合，更要关注胃癌治疗的最新机制研究进展，如免疫机制研究的不断深入以及Claudin18.2、病毒抗原等新的靶点，增强机体抗肿瘤免疫效应和抑制免疫负性调控是免疫治疗两大治疗策略，具有阻断免疫抑制通路作用的免疫治疗已成为胃癌研究中前瞻性、带动性的领域[44]。Claudin18.2是一种紧密连接蛋白，在胃癌中高度表达，特别是Her-2阴性胃癌，其表达阳性率62.8%，提示其可能为胃癌靶向治疗的新选择[45-46]。同时还要关注药物研发进展，如经典靶向表皮生长因子、血管内皮生长因子、去甲基化以及最新靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗等[47-48]，中药如何成为这些崭新治疗方式的最佳搭档抑或是唱独角戏，都值得进一步思考，并设计出更为前瞻性、灵动性的研究方案。在细胞系选择、模型构建上，基于研究目的，既要关注细胞系不同来源与特征，又要选用或构建能更高程度模拟胃癌在体内发生发展、侵袭及转移等生物学行为的模型。如人源性肿瘤组织异种移植（PDX）模型是将取自患者的小块肿瘤组织植入实验小鼠体内，模拟原生长环境，最大程度保留肿瘤自身组织学、遗传学特征，较高的瘤内异质性和分子多样性，这一模型是目前最接近人体实际情况的模型，其药效学结果与临床有较高相关性，值得关注并采用[49]。活体成像技术（In Vivo Imaging System）能无创伤地在活体动物水平对同一种实验对象在不同时间点进行记录，可检测活体动物体内肿瘤的生长及转移，实验结果更加直观可信，亦应为中医胃癌相关研究所采用[50]。

胃癌高度异质性来源于胃癌发生发展过程中以及外界环境压力下的多克隆选择演化而导致多分子的变异，这种异质性增加了研究的难度，同时研究中还应关注东西方胃癌的差异，以使得未来更多的中国研究、中国方案能够登上国际的舞台。总之，中医药治疗为胃癌患者提供了更多的机会，是一个充满希望而值得挖掘和挑战的领域。

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（2019-01-23收稿 责任编辑：徐颖）