叶晔，费伟强，冯冠

(1.杭州职业技术学院 康复护理学院，浙江 杭州 310018；2.浙江中医药大学 第一临床医学院，浙江 杭州 310053)

乳腺癌是一种严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤。相关统计显示，在欧美发达地区，2019年预估新增的乳腺癌患者将达到27万人[1]。在我国乳腺癌的发病率正在逐年上升，且患者的平均年龄逐渐变低[2]。目前临床上，主要以病理作为乳腺癌诊断和治疗的依据，以肿瘤转移、复发、临床分期评估风险[3-4]。由于乳腺癌的高异质性，个体化治疗逐渐受到青睐[5-6]，分子分型与乳腺癌患者预后的关系虽有相关研究[7]，但尚无统一的定论，两者的关系还需进一步研究。本文通过提取美国SEER(Surveillance，Epidemiology，and End Results)数据库中2011—2016年乳腺癌患者的病历，分析Ⅳ期乳腺癌不同分子分型在临床特征上的差异，研究分子分型预后的相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用SEER*Stat 8.3.5软件(http://seer.cancer.gov/seerstat/software)从SEER数据库(http://seer.cancer.gov/)中下载2011—2016年所有乳腺癌患者的病历。统计患者的种族、年龄、分子类型、分化程度、组织学分类、分期、手术、放疗、化疗、生存时间等变量，分析Ⅳ期不同分子分型乳腺癌患者的临床特征及预后。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①诊断年份为2011—2016年；②为原发性Ⅳ期乳腺癌；③年龄、种族、生存时间等基本信息完善。(2)排除标准：①分子分型不明确；②病理类型不明确；③分化程度不明确；④Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌；⑤转移性乳腺癌。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0和GraphPad Prism 6.0软件对数据进行处理。采用单因素方差分析、χ2检验和秩和检验Kruskal-Wallis法比较腔管A型(Luminal A型)、腔管B型(Luminal B型)、Her2阳型(Her2+)和三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)患者的临床特征；采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析临床特征与总生存期(overall survival，OS)之间的相关性；采用log-rank检验比较不同分子亚型乳腺癌患者的OS。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 数据筛选见图1。

图1 患者筛选流程图

2.2 Luminal A型、Luminal B型、Her2+和TNBC患者的临床特征Luminal A型、Luminal B型、Her2+和TNBC发病年龄分别为(61.5±14.1)、(57.3±14.6)、(56.6±13.9)、(59.5±14.2)岁，Luminal A型患者的发病年龄较Luminal B型、Her2+和TNBC大(P<0.05)。在种族上，白种人中Luminal A型的发病率较其他亚型高，TNBC的发病率较其他亚型低(P<0.05)；黑种人中TNBC的发病率较其他亚型高，Luminal A型的发病率较其他亚型低(P<0.05)。在分化程度上，Her2+和TNBC患者低分化的比例高于其他两型，Luminal A型的中分化和高分化的比例高于其他分子亚型(P<0.05)。在组织学分化上，Luminal A型浸润性导管癌的发病率低于Luminal B型、Her2+和TNBC(P<0.05)。在原发灶手术和化疗上，TNBC较Luminal A型、Luminal B型、Her2+接受手术治疗的概率更高，Her2+较Luminal A型、Luminal B型、TNBC接受化疗的程度高(P<0.05)。在肿瘤转移上，Luminal A型较Luminal B型、Her2+和TNBC更易发生骨转移，Her2+较Luminal A型、Luminal B型、TNBC更易发生脑转移和肝转移，TNBC较Luminal A型、Luminal B型、Her2+更易发生脑转移和肺转移(P<0.05)。见表1。生存分析显示，Luminal A型、Luminal B型、Her2+、TNBC中位生存时间分别为32.0(30.6，33.4)、44.0(40.5，47.5)、32.0(28.5，39.5)、12.0(11.3，12.7)个月，TNBC的生存期短于Luminal A型、Luminal B型、Her2+(P<0.001)。见图2。

2.3 种族变量亚组Luminal A型黑种人的预后较白种人和亚裔人差(P<0.05)，其他分子分型中，种族间生存时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。对亚裔人群做进一步生存分析，结果显示，与总体人群相似，即TNBC的预后较Luminal A型、Luminal B型、Her2+差(P<0.05)。见图3。

表1 4种亚型乳腺癌的临床特征比较(n)

2.4 不同分子分型乳腺癌患者预后单因素分析

2.4.1Luminal A型 年龄、种族、分化程度、手术、放疗、化疗、肝转移及肺转移与患者的预后相关(P<0.001)，年龄≥60岁、分化程度低或存在肝、肺转移的患者，预后较差，接受手术、化疗和放疗的患者预后较未接受的患者具有更好的预后(P<0.001)，在种族上，黑种人较白种人和其他种族预后差(P<0.001)。组织学分类、骨转移和脑转移与患者预后无关(P>0.05)。见图4。

图2 4种分子分型乳腺癌患者的生存曲线

图3 亚裔人群4种分子分型乳腺癌患者的生存曲线

表2 不同种族各分子分型乳腺癌患者的中位生存时间比较[M(P25，P75)，月]

2.4.2Luminal B型 年龄、手术、化疗、放疗、骨转移、脑转移、肝转移及肺转移与患者预后相关(P<0.05)，接受手术、化疗、放疗的患者具有更好的预后，年龄≥60岁、存在骨、脑、肝、肺转移的患者，预后较差(P<0.05)。种族、分化程度及组织学分类与患者预后无关(P>0.05)。见图5。

2.4.3Her2+ 年龄、手术、化疗、放疗、骨转移、脑转移及肺转移与患者预后相关(P<0.05)。接受手术、化疗、放疗的患者具有更好的预后，年龄≥60岁、存在骨、脑、肺转移的患者，预后较差(P<0.05)。种族、分化程度、肝转移及组织学分类与患者预后无关(P>0.05)。见图6。

2.4.4TNBC 年龄、手术、化疗、放疗、组织学分类、骨转移、脑转移、肝转移及肺转移与患者预后相关(P<0.05)。接受手术、化疗、放疗及组织学分类为浸润性导管癌的患者具有更好的预后，年龄≥60岁、存在骨、脑、肝、肺转移的患者，预后较差(P<0.05)。种族和分化程度与患者预后无关(P>0.05)。见图7。

图4 Luminal A型乳腺癌患者各变量的生存分析

图5 Luminal B型乳腺癌患者各变量的生存分析

图6 Her2+乳腺癌患者各变量的生存分析

图7 TNBC乳腺癌患者各变量的生存分析

2.5 不同分子亚型乳腺癌患者预后多因素分析年龄、种族、分化程度、手术、化疗、肝转移及肺转移是Luminal A型乳腺癌患者预后的独立影响因素(P<0.001)。见表3。年龄、手术、化疗、骨转移、脑转移、肺转移及肝转移是Luminal B型和Her2+乳腺癌患者预后的独立影响因素(P<0.05)。见表4、5。手术、化疗、骨转移、脑转移、肺转移及肝转移是TNBC乳腺癌患者预后的独立影响因素(P<0.05)。见表6。在各分析亚型中，放疗不是患者预后的独立影响因素(P>0.05)。在TNBC中，年龄和组织学分类不是患者预后的独立影响因素(P>0.05)。

表3 多因素分析Luminal A型乳腺癌患者预后的 独立影响因素

表4 多因素分析Luminal B型乳腺癌患者预后的 独立影响因素

表5 多因素分析Her2+乳腺癌患者预后的独立影响因素

表6 多因素分析TNBC乳腺癌患者预后的独立影响因素

3 讨论

乳腺癌是女性好发肿瘤之一，随着我国的生活饮食方式改变及环境的变化，乳腺癌的发病率正在逐年上升[2,8]。本研究对美国SEER数据库中2011—2016年Ⅳ期各分子亚型乳腺癌进行深入的分析，发现各分子亚型的患者在种族、年龄、分化程度、病理类型、OS、手术、化疗、转移状况及生存时间上存在统计学差异。此外，不同分子分型的乳腺癌中，患者预后的独立影响因素也有所差异[7]。因此，不同分子分型在乳腺癌疾病诊断、治疗中具有一定的研究及应用价值。

从表1及图2中可以看出，Ⅳ期TNBC的预后最差，相关研究显示，尽管TNBC仅占乳腺癌的15%～20%，但与其他亚型相比，TNBC的复发率更高，OS较短[9-11]。虽然靶向治疗已显示出可提高雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性和Her2过表达乳腺癌患者的生存率[12-13]，但是由于TNBC缺乏这些分子靶点，对此治疗无效[14-15]，因此传统的细胞毒性化学疗法仍然是全身治疗的唯一选择，由于耐药性，TNBC在辅助治疗后不久就会复发[16]。在激素受体阳性的亚型中，Luminal B型乳腺癌低表达ER，而高表达PR、Ki-67和细胞周期相关基因(CCNB1和MYBL2)[17-18]，Luminal A型乳腺癌高表达ER、PR，低表达Her2和Ki-67[19]，使得这部分患者不仅能获得化疗，更可以接受内分泌治疗，甚至替代化疗。来自国外的一项荟萃分析显示，新辅助内分泌疗法，即使是单一疗法，与新辅助化疗具有相似的结局，但毒性明显降低，值得临床借鉴[20]。

根据各分子分型单因素回归分析结果，年龄在各分子分型中差异有统计学意义，<60岁的患者预后优于≥60岁的患者。但把患者的年龄只分为某个年龄段，未对其他段进行统计分析，可能结果会出现一定的偏倚，且在多因素分析中TNBC的年龄并不是预后的独立影响因素。Dai等[21]研究发现，小于40岁患者的乳腺癌预后比老年TNBC患者更差。种族变量中，Luminal A型患者表现出统计学差异，黑种人明显较白种人和其他人种预后差。D’Arcy等[22]也发现了种族对Luminal A型乳腺癌患者预后的差异，并通过对 6个种族相关基因的研究，评估了这些基因和lunimal A型患者预后的相关性。此外，本研究对种族变量做了亚组分析，发现只在Luminal A型患者中，黑人比白人和亚裔人群预后差，而在其他3型中，种族对生存期的影响无差异。在亚裔人群中，各分子分型的预后与总体人群的预后相似，这对于诊治乳腺癌具有一定的参考意义。

手术、化疗和放疗仍是乳腺癌的主要治疗方式，然而对于晚期乳腺癌的手术治疗及方式仍未达到共识[23]，但对于部分患者具有较好的结局。据报道，对于不同进展期的患者而言，对应的手术方式也不同，但大多对患者的预后产生积极影响，本研究并未记录具体手术方式，因此无法深入研究手术方法对TNBC患者结局的影响[24]。多项研究显示化疗是有益的，并最终纳入了临床指南[25-27]。目前，在晚期乳腺癌一线化疗策略中，对于蒽环类治疗失败的激素受体阴性患者，或存在器官转移或内分泌治疗耐药的患者，优选紫杉类药物为基础的化疗方案可显著改善OS[28]。而对于蒽环类和紫杉类治疗失败的患者，优选卡培他滨维持治疗[29]，患者OS更长。靶向治疗是多种癌症未来的治疗方向，但临床研究显示，靶向治疗在晚期乳腺癌中未显示出增强效应[30]。放疗并不是预后的独立影响因素，但在叠加其他变量后，经放疗后患者的预后更佳，来自德国放射肿瘤学会的乳腺癌专家小组针对局部区域乳腺癌的复发，或远处转移，或浸润性乳腺癌的保乳疗法等情况，推荐使用放射疗法，可获得较好的疗效[31-34]。

在组织学分类上，浸润性乳腺癌的发病率最高，本研究只将其分为浸润性导管癌和其他类型，结果显示在TNBC中浸润性导管癌的预后较其他组织学类型更好。而在TNBC乳腺癌中，关于浸润性导管癌与其他组织学类型预后比较的相关文献较少，本研究对组织学分类也只是简单的分为浸润性导管癌和非浸润性导管癌，因此可以从该角度进行下一步研究。

多数乳腺癌死亡原因并非原发肿瘤本身，而是由于转移到体内其他器官后出现严重的并发症所致，而骨、脑、肝、肺是常见的转移部位[35-37]，因此早期检测乳腺癌转移对于乳腺癌进展的管理和预测十分重要。研究提出，血清肿瘤标志物是乳腺癌患者术后监测的重要因素，另外术后定期的影像学检查也是常见的手段[38-39]。最近，一种新的方法是通过检测循环肿瘤细胞来预测早期肿瘤的发生和转移[36,40]，因循环肿瘤细胞是源自原发部位或转移灶的肿瘤细胞，在患者的血流中循环，在健康人中很少被发现[41-42]，因此能在转移的早期及时诊断。而对于已发生转移的患者，一般考虑在全身治疗的基础上，配合局部手术和放疗，但同时应考虑激素受体状态、Her2状态和年龄等因素。若激素受体阳性且非内分泌原发耐药患者，可配合内分泌治疗，对于Her2+患者优先考虑抗Her2治疗，最大程度延长患者的生存时间。本研究发现Luminal A型的骨、脑转移患者与未发生骨、脑转移患者的生存时间比较无统计学差异，可能是在筛选骨、脑转移的患者时，合并了其他器官转移的患者，因此对结果造成一定偏差。

SEER数据库是美国的肿瘤流行病学数据库，对SEER数据库中2011—2016年Ⅳ期乳腺癌不同分子分型的患者临床特征及预后进行分析，结果显示各分子分型乳腺癌的预后具有统计学差异，亚裔人群的预后与总体人群的预后相似。此外，研究显示针对乳腺癌不同的分子类型、组织学分型、患者的疾病状况，采取的治疗也不同，预后存在差异。本研究也有很多不足之处，如SEER数据库中缺乏肿瘤标志物、内分泌治疗、影像学检查以及化疗方案等信息，这些变量极有可能对目前的诊疗指南有一定的借鉴作用，但本研究未能提取到这些变量。本研究提供的数据可以帮助临床医生更好地了解不同分子分型Ⅳ期乳腺癌患者的特征并估计其预后，提供适当的治疗建议。