成 昱 魏占玲 高 珊

北京市老年病医院，北京 100029

随着现代医疗技术的精进，老年人的平均寿命明显提高，人口老龄化带来的增龄问题导致老年人病种增多，服用的药物随之增加，因药物引发不良反应的风险也随之增高。老年患者用药安全越来越受到临床医师的关注，在治疗老年疾病的同时降低或避免出现药物不良反应，成为临床医师在选择药物治疗时需要权衡的最大问题。通过分析老年患者的药物不良反应，探究老年患者临床合理用药的经验，提高临床医师的关注度和重视度，合理的选择药物、用法、剂量、疗程，评估潜在的不合理用药风险，做好老年患者慢病管理、疾病处置和卫生宣教，提高临床治疗效果和老年患者的依从性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选择2017年1月～2019年12月在我院门诊及住院治疗的1026例老年患者的服药情况进行跟踪分析，以其中174例老年患者出现的药物不良反应作为研究资料，其中男81例，女93例，年龄70～104岁，平均（75.1±4.3）岁。

1.2 纳入标准

（1）患者年龄≥60岁；（2）患有1种以上的慢性基础性疾病；（3）药物包括处方药、非处方药及保健药；（4）慢性病药物的服用史在1年以上。

1.3 排除标准

姑息治疗或临终关怀的老年患者。

1.4 方法

采用回顾性方法分析，研究发生老年患者药物不良反应的危险因素、药物品种和数量、与年龄和多重用药的关系、临床症状及给药途径，统计分析老年患者药物不良反应的特点。

2 结果

2.1 老年患者药物不良反应的危险因素

老年患者药物不良反应的危险因素依次为低体重、服药依从性差、过敏体质、肝肾功能不全、不良用药、多病共存、多重用药、老年女性，见表1。

表1 1026例老年患者药物不良反应的危险因素[n（%）]

2.2 老年患者发生药物不良反应的药物品种

老年患者发生药物不良反应的药物依次为西药、中药、保健药，西药占20.59%，中药占8.78%，保健药占3.85%，见表2。

表2 1026例老年患者发生药物不良反应的药物品种[n（%）]

2.3 老年患者药物不良反应的发生率与年龄的关系

老年患者药物不良反应的发生率随年龄增长而增加，见表3。

表3 1026例老年患者药物不良反应的发生年龄[n（%）]

2.4 老年患者药物不良反应的发生与治疗用药数量的关系

老年患者药物不良反应的发生与治疗用药的数量有关，服用的药物越多，发生药物不良反应的比例越高，见表4。

表4 1026例老年患者药物不良反应的服药种类[n（%）]

2.5 老年患者发生药物不良反应与多重用药的关系

老年患者发生药物不良反应涉及多种药物，主要是利尿剂、抗血小板或抗凝类药物、精神科用药及中药，与老年人病种特点有关。老年患者据药物种类发生药物不良反应分别为抗生素类10例（5.75%）、血管扩张剂类16例（9.20%）、血管紧张素类9例（5.17%）、β受体阻断剂类12例（6.90%）、抗血小板或抗凝类药物类21例（12.07%）、利尿剂类23例（13.22%）、降脂药类6例（3.45%）、质子泵抑制剂类5例（2.87%）、降糖药类7例（4.02%）、非甾体类消炎药类3例（1.72%）、抗癫痫药类4例（2.30%）、精神科药物类21例（12.07%）、苯二氮类12例（6.90%）、抗肿瘤药类3例（1.72%）、免疫抑制剂类1例（0.57%）、中药18例（10.34%）、保健药3例（1.72%）。

2.6 老年患者发生药物不良反应的临床症状

老年患者发生药物不良反应的临床症状涉及多系统，最常见的消化道症状占10.92%，皮肤及附件损害占10.34%，跌倒、骨折和电解质紊乱各占9.20%。老年患者发生药物不良反应的临床症状如下：消化道症状19例（10.92%）、皮肤及其附件损害18例（10.34%）、跌倒、骨折16例（9.20%）、电解质紊乱16例（9.20%）、认知障碍15例（8.62%）、代谢异常12例（6.90%）、精神症状10例（5.75%）、出凝血异常9例（5.17%）、肾功能不全9例（5.17%）、心功能不全9例（5.17%）、白细胞减少8例（4.60%）、肝功能不全8例（4.60%）、静脉炎6例（3.45%）、心律失常6例（3.45%）、排尿困难5例（2.87%）、血小板减少4例（2.30%）、体位性低血压4例（2.30%）。

2.7 老年患者发生药物不良反应的给药途径

老年患者发生药物不良反应的给药途径依次为口服93例（53.45%）、静脉注射47例（27.01%）、肌内/皮下注射23例（13.22%）、外用11例（6.32%）。

3 讨论

2019年全国药品不良反应监测网络中，65岁及以上老年患者相关的报道占29.1%[1]，可见老年患者的药物不良反应发生率较高。本研究主要以本院1026例老年患者连续3年的就诊治疗情况为依据，发现老年患者药物不良反应的发生率为17%。本组发生药物不良反应的病例中63例为住院患者，其中28例为疾病终末期患者，其余为门诊患者。因样本数量有限，受患者疾病轻重、病种、就诊频次、经济状况、报销类型、治疗依从性等因素影响，所以本研究的结果与报告有差异。本研究提示老年女性、低体重、多病共存、肝肾功能不全、过敏体质、多重用药、不良用药、服药依从性差等都是老年患者发生药物不良反应的常见危险因素。另外，增龄也是老年患者发生药物不良反应的另一个重要危险因素[1]。

老年人的生理和解剖变化影响药物的吸收和药效的发挥，老年人心肌的收缩功能和心脏的储备功能不同程度下降，血管壁硬化使脏器的血供减少，影响药物的吸收和分布。老年人消化道肌肉张力降低，胃酸分泌减少，肝脏重量减少，肝微粒体酶活性降低，药物的首关效应和生物转化率降低，使药物的半衰期延长，造成药物性肝损的发生率高。老年人随年龄增长肾小球数量和滤过率减少，肾小管重吸收功能下降，肌酐清除率下降，加之慢性基础疾病的肾脏病变，导致机体清除药物能力降低，使药物易在体内蓄积。老年人体脂含量增加，脂溶性药物在体内代谢减慢造成药物蓄积。另外，老年人血清清蛋白、红细胞减少造成与蛋白、红细胞结合的药物游离浓度增加，也是发生药物不良反应的潜在风险。

本研究提示老年患者药物不良反应与增龄呈正相关。70～79岁组，药物不良反应的发生率为14.31%；80～89岁组，药物不良反应的发生率为17.72%；≥90岁组，药物不良反应的发生率为38.80%。伴随增龄和病种增加，服用药物也相应增多，这是由于老年人身体各器官的功能代偿能力降低，使得老年人随增龄发生药品不良反应的潜在危险性逐步增加，且相关研究也证实药品不良反应和患者年龄的关系[2]。

老年患者存在多种基础疾病，多病共存是老年患者的显著特点[3-5]，需长期服用超过5种以上的药物称为多重用药[6]。本研究病例中有70.66%的老年患者存在多重用药，其中发生药物不良反应的老年患者中有86.21%存在多重用药问题；有7.60%的老年患者长期服用各类保健药；有19.98%的老年患者常年服用中药。据报道，中国住院老年患者的平均用药为5.3～12.1种[7]。本组病例中服药种类在1～5种，药物不良反应的发生率为7.97%；服药种类在6～10种，药物不良反应的发生率为17.70%；服药种类超过10种，药物不良反应的发生率44.44%，由此可见药物不良反应与用药种类呈正相关。老年疾病的用药涉及多系统，大部分药物都是长期服用，但只要是药物就有副作用，每增加一种药物其副作用则会呈倍数增长。由于多重用药的使用存在着过度或不适当的处方用药风险，极可能导致在常规药物治疗初期出现药源性疾病，对老年人造成一些潜在的不良临床后果[8]。临床医师在开具处方时要全面了解老年患者的所有用药情况，减少重复用药。

本研究提示造成药物不良反应的药物以老年心血管疾病、内分泌疾病、精神科疾病为多，如钙拮抗剂、血管紧张素、β受体阻断剂、抗血小板或抗凝类药物、利尿剂、他汀类、精神科用药，抗生素不再成为引起药物不良反应的最常见药物，与近年加强抗生素管理，规范使用抗生素有关。老年心血管疾病随增龄而增加，作为老年常见病的慢病管理，长期的药物治疗是导致不良反应增加的主要原因，如他汀类降脂药物长期服用可造成药物性肝损伤、肌溶解、糖代谢异常等，与老年患者的总服药时间、剂量、原有基础疾病及机体健康状况有关。老年患者由于高血压病、糖尿病等慢性病变导致肾脏功能减退，在应用利尿剂治疗时容易出现水电解质紊乱。老年非瓣膜性心房颤动患者应用新型抗凝药物达比加群常见的不良反应为出血，使用时应注意肝肾功能监测，合并使用抗血小板药和胺碘酮时则更要注意监测[9]。老年高血压病合并心力衰竭使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可增加水钠潴留使心力衰竭加重。高血压患者服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）时联用保钾利尿剂使高钾血症风险增高。无症状性心力衰竭合并糖尿病的老年患者在服用噻唑烷二酮类药物后出现心力衰竭症状和体征。患阿尔兹海默病的老年患者服用精神科药物控制精神行为异常，但出现痴呆症状短时间内加重。老年失眠患者长期服用非苯二氮类镇静催眠药导致共济失调，前列腺增生的老年男性患者睡前服用特拉唑嗪出现夜间体位性低血压，两者均可造成跌倒、骨折的风险增加。老年患者长期服用阿司匹林、华法林、达比加群、利伐沙班等，导致消化道出血的风险增加等。以上药物不良反应可导致老年患者在原有疾病的基础上添加新的健康问题，不但使原有疾病的治疗更加棘手，甚至造成原有疾病的加重，严重者危及生命，医疗费用负担增加。

本研究提示老年患者出现的药物不良反应症状中，最常见的是消化道症状、皮肤及其附件损害[10]，其次是电解质紊乱、跌倒骨折、认知障碍、精神症状、代谢异常、重要脏器功能不全等。值得重视的是我们发现老年患者的药物不良反应有时无典型的临床症状，往往是在例行体检中发现的，所以定期的体格检查、化验检查显得尤为重要。老年患者对药物不良反应的知晓率也不高，出现症状后根据首发症状多首诊于消化科、皮肤科、血液科及神经科等。由于部分老年患者平时也存在上述不适症状，即便出现症状也未予重视，也是造成发现不及时、延误病情的常见原因。部分老年患者在出现症状后未及时就诊，自行服用或外用一些药物治疗，导致不良反应加重，后期的治疗难度加大。临床上出现不良反应，停药后部分患者可以恢复正常，但部分患者可能会出现原有疾病加重或不良反应导致的药源性疾病。因此，老年患者的药物不良反应有易发生、不易发现、难控制的特点。临床医师要加强与老年患者及家属的沟通，及时了解老年患者药物治疗的效果及不适症状，做好药物不良反应的筛查，有效减少药物不良反应的发生。

据报道，临床药物不良反应的给药途径中静脉注射的比例高于口服给药[11]。本研究提示静脉注射途径造成的药物不良反应低于口服药物治疗，可能与本组病例的住院老年患者少于门诊患者，且与控制门诊输液有关。本组病例中静脉注射的不良反应主要为静脉炎，其次为过敏性反应，涉及的药物主要是中成药针剂和抗生素。随着静脉治疗技术的提高，套管针、深静脉置管术和PICC的广泛应用，操作精准性的提高使静脉输液的安全性提升。但老年人本身静脉条件差，尤其是重症老年患者长期输液治疗，药物pH值、渗透压不同造成静脉炎发生率增高。中成药针剂造成的药物不良反应也不少见，主要与中药的成分复杂，且为大分子物质，可能成为致敏的抗原、半抗原，所以在中药和西药联合治疗中，为避免药物不良反应要了解不同药物的特点、配伍禁忌[12]。静脉药物治疗引发的药物不良反应，较口服和外用药物来说更为严重，治疗难度大，可造成原有疾病加重，存在致死风险。因此，老年患者的药物能口服治疗的尽量不选择静脉治疗。口服药物出现的药物不良反应与老年患者多重用药、用药的依从性差密切相关。本组病例还发现，随着生活条件的改善，老年糖尿病的发病人数增加，胰岛素注射剂治疗出现最常见的药物不良反应是低血糖反应、体重增加，因注射途径造成的变态反应和皮肤及其附件损害分别占到12.6%和6.1%[13]。本研究提示皮下注射胰岛素出现药物不良反应主要原因是由于未定期更换胰岛素笔针头、注射方法不正确、患者依从性差等因素造成，主要表现为皮肤硬结、皮下脂肪萎缩、皮疹、红斑、瘙痒等。

老年疾病的用药原则首先要全面评估老年患者的病情、脏器功能状况、药物治疗效果、服药的依从性、预期寿命等方面，其次是掌握老年患者的全部用药清单、服药频次、治疗时限及既往服药史等。根据评估结果及患者病情制订治疗方案，即便是有明确用药适应征或临床指南中的强推荐，也要权衡利弊评价受益与否。如用2019版Beers标准来评价处方是否存在潜在的不合理用药、老年患者疾病状态相关的潜在不合理用药、老年患者慎用药物、老年患者应该避免的药物相互作用、老年患者基于肾功能潜在的不合理药物等，该标准适用于门诊、急诊和制度化护理医院中65岁以上老年患者，能改善用药选择，指导临床医师、药师对老年患者的用药，通过减少老年患者潜在不合理药物来减少药物不良反应的发生，从而改善老年患者的护理，并作为评估老年人护理质量、费用和药物使用模式的工具[14]。因此，Beers标准可作为中国临床医师的治疗参考。药物依从性是指患者遵医嘱进行药物治疗的执行力，包括按时间、剂量、次数服药，不得任意删减、增加或停药[15]。老年患者的依从性受年龄、文化程度、经济条件、医疗报销种类、家庭因素、自身认知、精神心理等客观因素影响。因此，对于老年患者的药物治疗要遵循老人的生理、心理及社会环境等特点，选择老年患者能接受的方式，做好用药指导，监督老年患者服药，提高准确性，在家人的配合、医生的随诊、药师对处方合理性指导下确保老年患者的用药安全，提高治疗的依从性。老年患者的多重药物治疗要考虑药物之间的相互作用，评估及监测联用药物不良反应的风险。而对于终末期老年患者的治疗则遵循危重的、需要紧急处理的疾病首先进行治疗，慢性病的治疗效果要以不出现因药物不良反应导致病情加重、生存质量下降、护理难度增加为原则。比如老年糖尿病患者的血糖控制标准不应过于严格，否则会引起低血糖发生率的增高，而低血糖的危害往往高于高血糖，短期内频繁出现低血糖可以造成认知能力的减退，而高血糖的危害往往需要几年或更长时间，所以要参考老年患者的整体健康状态和预期寿命。

临床对于有指征治疗的老年患者，要根据患者评估的情况和脏器功能情况使用最小有效剂量。老年疾病的治疗要做到及时治疗，更要做到及时停药，服药的时间越长不良反应的发生率越高，如老年脑血管病患者合并癫痫，抗癫痫药物的副作用较多，癫痫患者在进行规范的药物治疗2年后未再出现癫痫，则可停用抗癫痫药物。老年患者的药物治疗要避免重复用药，这在中西药联合治疗上尤为显著，部分中药和西药有相似的作用，如活血药物和抗凝药物，长期服用则会增加出血的风险。部分老年患者存在对中药治疗的误区，认为中药比西药的副作用小，超疗程、长期服药或者超说明书剂量服用没有任何危害，长期服用中药可以养生。中药是需要经肝肾代谢的，而中药和西药联合应用的不良反应常不易鉴别，容易误诊。老年患者药物不良反应重在预防，做好老年患者的卫生宣教尤为重要。临床医师在问诊时要充分了解老年患者的年龄、基础疾病、认知能力、经济状况、文化程度、服药是否需要协助、老人和家属的配合度等情况，对于可能出现的药物不良反应风险需要提前告知老年患者或及家属，认知度的提升可以明显降低药物不良反应的发生。当老年患者在用药治疗期间出现药物不良反应，减药或停药的同时要做好原有疾病的监控。临床医师要提高药物不良反应的警惕性，在为老年患者诊疗时，针对新出现的症状要筛查是否为药物不良反应，避免增加新的药物不良反应的风险。老年患者的药物治疗要遵循个体化原则，临床医师与药师的团队合作也会对老年患者的合理用药、降低药物不良反应、提高治疗效果、减低医疗费用起积极作用。

临床医师对于老年疾病要有客观、综合的评价，从全科的角度对疾病进行分析，治疗的选择需要充分考虑老年人生理和疾病的特点，以老年患者的精神心理状态、治疗的依从性、器官功能状况、预期寿命等作为治疗依据，将老年慢性病管理和专科治疗合理的结合。通过定期的全面评估老年患者的病情，针对多种治疗的重叠或矛盾优化治疗，降低多重用药的风险，重视药物相互作用及脏器代谢功能，减少副作用和药源性疾病的发生。希望通过临床医师对老年患者用药合理性的重视，针对门诊、住院、终末期疾病老年患者做大样本的长期跟踪，不断总结中国老年患者药物不良反应的特点、用药合理性的评估标准及预警、干预措施，提高老年患者治疗的合理性和依从性，为中国老龄社会的医疗护理工作的精进提供帮助。