周霞，谢明萱，陈琼，李坑

（1.中南大学湘雅医院 儿科，湖南 长沙 410008；2.中南大学湘雅医院 老年病科，湖南 长沙 410008；3.中南大学湘雅医院 国家老年疾病临床医学研究中心，湖南 长沙 410008；4.中南大学湘雅二医院 呼吸内科，湖南 长沙 410011）

真菌是住院患者下呼吸道感染的主要病原体之一［1］，侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection,IPFI）发病率逐年上升，因IPFI 导致的住院率和社会经济负担逐年升高。我国正逐步进入老龄化社会，老年人有许多不同于年轻人的身体特征，最显著的就是免疫衰老，导致其对感染的易感性增加。因共病、增龄及增龄相关病理生理学改变，老年人常合并多种慢性疾病，故需长期使用广谱抗生素、激素和免疫抑制剂、留置各种动静脉导管或辅助机械通气，上述多种危险因素均导致老年人发生机会性肺部真菌感染的概率增高［2］。IPFI 多为机会性感染，老年人是潜在的免疫缺陷宿主，老年人IPFI 重症率和病死率高，预后差，但其临床表现多不典型，诊治困难，目前关于老年IPFI 的研究较少［3-4］。为了探讨中南大学湘雅医院老年IPFI 的情况，加深对老年IPFI的认识，本研究对2013 年5 月至2019 年5 月18例确诊的IPFI 老年住院患者的临床资料进行回顾性分析，为早期防治IPFI 提供理论依据，并指导临床合理用药和诊疗操作。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013 年5 月至2019 年5 月中南大学湘雅医院及湘雅二医院确诊的年龄≥60 岁的IPFI 老年住院患者。

1.2 诊断标准

依据《关于印发医院感染诊断标准（试行）的通知》［5］和《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）》［6］筛选，主要诊断依据为：①有呼吸道症状和（或）全身症状；②胸部影像学检查有肺部病变；③肺组织病理学检查发现真菌，痰涂片和（或）培养、支气管肺泡灌洗液2次以上真菌阳性。所有病例均符合以上3 项标准。确诊方法中，痰涂片和（或）培养14 例，术后病理学检查和支纤镜组织活检病理学检查各1 例，支气管肺泡灌洗液涂片和（或）培养2 例。

1.3 研究方法

回顾性分析病案资料，并对患者一般资料、真菌感染危险因素、临床表现、病原学检查、治疗与转归进行汇总和分析。

2 结果

2.1 一般资料及真菌病原谱

根据上述标准，本研究共入选18 例患者，男13 例（72.2%），女5 例（27.8%），男女比例2.6∶1。年龄60～82 岁，平均（73±5）岁，≥80 岁以上2 例（11.1%）。真菌病原谱分布见表1。

表1 IPFI 真菌病原体分布

2.2 宿主因素

18 例患者均存在基础疾病（100%），其中有肺部基础疾病者17 例（94.4%），肺部基础疾病分布谱见表2。18 例患者均存在真菌感染的1 项或多项危险因素，危险因素具体分布见表3。其中11 例（61.1%）合并细菌感染并应用广谱抗生素治疗≥7 d，2 例合并病毒性肺炎并使用抗病毒药物治疗，均为重症患者。

表2 IPFI 肺部基础疾病分布

表3 IPFI 危险因素分析

2.3 临床表现及影像学表现

18 例患者主要临床表现为咳嗽、咳痰、咯血及胸闷气促等，没有特异性，其中出现临床危重状况11 例（61.1%），见表4。胸部影像学中斑片渗出的肺炎样改变，结节肿块样改变和空洞比较常见，10 例（55.6%）表现为多发性肺部病变，7例（38.9%）表现为单一肺部病变，1 例（5.6%）表现为正常胸部影像，见表5。

2.4 治疗及转归

18 例患者中2 例（11.1%）进行手术治疗，15例（83.3%） 进行抗真菌药物治疗，10 例（55.6%）患者使用了补充营养和提高免疫力的治疗，1 例（5.6%）未治疗。用药患者均采用静脉和口服序贯治疗，1 例加用雾化吸入真菌药物治疗。住院天数（16±8）天。18 例患者中治愈2 例（11.1%），好转13 例（77.8%），死亡2 例（11.1%），病死率11.1%，见表6。

表4 IPFI 的临床表现

表5 IPFI 的胸部影像学表现

表6 IPFI 的治疗及预后 （例）

3 讨论

真菌广泛存在于自然界中，常寄生于人体呼吸道黏膜上，多为内源性条件致病，当人体抵抗力下降时发病。老年人黏膜屏障受损，胸腺萎缩导致T 细胞数量仅约为成年人的70%，对抗原的反应性明显降低，呼吸道分泌型免疫球蛋白G 减少，细胞及体液免疫功能均下降［7］。老年人对真菌的抵抗力降低，是肺部真菌感染的高发人群，院内深部真菌感染发生率明显高于年轻人，且由于耐受力差，难以接受有创检查，确诊率低，导致关于确诊老年IPFI 患者的研究较少。

本研究中，18 例肺部真菌感染的老年患者均为确诊患者，平均年龄（73±5）岁。肺部真菌感染病原体以白色念珠菌和曲霉菌为主。随着IPFI的发病率逐年上升，真菌感染谱也在发生变化，白色念珠菌呈下降趋势，一些不常见的非白色念珠菌及曲霉菌有逐渐增多的趋势［8-9］。在一项31例尸检病例的研究中，发现曲霉菌占深部真菌病病原体的54.8%，且全部累及肺部［10］。GONG等［4］一项历经20 年的回顾性研究发现，512 例老年人真菌感染病例中，侵袭性曲霉菌病发病率呈明显上升趋势，从1998 年的11.1% 上升至2018年的28.8%。本研究的18 例老年确诊IPFI 患者中，9 例（50.0%）感染曲霉菌，多为痰涂片或病理活检确诊；5 例（27.8%）感染肺部白色念珠菌，多为痰培养确诊。而研究人员查阅的病案科资料和在各科室了解的诊断情况中，临床上白色念珠菌感染远远大于文中检测到的感染例数，但因其缺乏特异性的临床表现和诊断技术，很多医师直接进行诊断性抗真菌治疗，或者仅查痰培养一次，拟诊为白色念珠菌感染，不符合卫生部颁布的诊断标准所以被排除于本研究之外。而肺曲霉菌病不仅有典型的影像学特征“晕轮征”，其真菌细胞壁成分曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）的实验室血液标本检测已被广泛应用，其敏感性和特异性均达到80%以上［11］。

18 例患者均存在真菌感染的危险因素，有肺部基础疾病者17 例，占94.4%，以慢性阻塞性肺疾病和肺部恶性肿瘤患者为主，分别为9 例和4例，慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者1 例。慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道防御屏障受损，呼吸功能不全，真菌容易在呼吸道黏膜定植，加上反复细菌感染，气道分泌物阻塞，呼吸道菌群失调易造成大量定植真菌感染［12］。因治疗需使用广谱抗生素或糖皮质激素，呼吸衰竭需呼吸机辅助呼吸及进行有创操作，导致真菌感染风险增加。老年肺部恶性肿瘤患者，抵抗力低下，因治疗需长期反复应用抗生素及细胞毒性药物，极易罹患肺部真菌感染［13］。这些因素均导致IPFI 在老年患者中发病率明显升高。本研究中11 例在发生真菌感染前使用了广谱抗生素，时间大于1 周。使用抗生素种类最少者2 种，最多者6 种。用药种类多，多为广谱抗菌素，联合用药多，更换品种频繁，使用时间长，易造成细菌耐药和菌群失调。7 例长期使用糖皮质激素，降低了白细胞趋化和吞噬能力，影响淋巴细胞结构和功能抑制了干扰素形成和利用，因而也增加了真菌感染的发生率。13 例进行了侵入性操作，严重破坏了机体的自然保护屏障，增加了感染机会，无菌操作不严格和病房消毒隔离措施不够完善使院内感染进一步增加；2例接受放化疗，9 例合并低蛋白血症，均导致免疫力下降；2 例老年IPFI 患者合并病毒性肺炎，并使用抗病毒药物治疗，均为重症患者。在2019 年底爆发的新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019,COVID-19，新冠肺炎）患者的治疗中，由于病情需要合并使用广谱抗生素或激素，疾病快速进展需进行有创机械通气、有创操作或入住ICU治疗，COVID-19 患者继发二重真菌感染的发病率越来越高，尤其是在重症患者中侵袭性肺曲霉菌感染明显上升。WANG 等［14］回顾性分析了104 例新冠肺炎患者，其中8 例合并侵袭性肺曲霉菌感染，患病率为（7.7%），均为老年患者。老年新冠肺炎患者易并发IPFI，尤其是侵袭性肺曲霉菌感染，临床上应重视预防，加强护理，早诊断和早治疗，降低病死率。

肺部真菌感染症状体征及影像学均缺乏特异性。本研究中老年IPFI 患者最常见的症状是咳嗽咳痰、咳血、胸闷气促，最常见的体征是发热和肺部湿罗音；最常见影像学表现为斑片渗出、结节肿块。老年人对疾病的反应能力下降，临床表现不明显，给诊断带来很大的困难。本研究18 例患者临床症状均不典型，痰检的阳性率和特异性有限，病理学检查虽为金标准，但老年人常难以耐受有创检查，开展率不高。本研究中仅2 例是分别由外科手术病理活检和支纤镜组织活检证实。老年人肺部真菌感染症状严重，可危及生命，本研究中11 例（61.1%）出现临床危重状况，2 例（11.1%）死亡。老年IPFD 患者的死亡率随着年龄增长而明显增加，65 岁以上的老年患者侵袭性真菌感染的死亡率可高达33%～44%，且逐年增加［15］。研究报道［4］，侵袭性真菌感染的全因死亡率为25.9%，在80 岁以上老年人中高达39.2%，死亡率明显升高。

肺部真菌感染的治疗分为手术治疗和药物治疗，手术治疗效果明显，治愈率高。本研究中2例手术患者均治愈，与文献报道一致［16］。若无明显手术禁忌，则应尽早手术切除病灶。由于抗真菌药物副作用较大，治疗时间相对较长，老年人对药物不敏感，所以更应慎重选药。既往有肝炎病史或乙型肝炎病毒（HBV）携带者应注意抗真菌药物对其肝功能的影响，必要时应监测血药浓度。两性霉素B 对老年人肾毒性大，需予以重视［3］。本研究中15 例给予了抗真菌药治疗，其中8 例使用氟康唑，4 例使用伊曲康唑，2 例使用伏立康唑，1 例使用两性霉素B。

综上所述，老年确诊IPFI 病例以侵袭性肺曲霉菌感染为主，患者多有基础疾病，并存在真菌感染的危险因素，应综合分析其宿主因素、临床特征，微生物学和病理学线索，早诊断早治疗，有外科手术指征者应尽早手术切除。