何丹 ，刘少华，郭超峰，刘金洋，黄荣富，周莹，李艳冰，高琪乐

［1.长沙市第一医院 神经内科（神经医学中心），湖南 长沙 410008；2.中南大学湘雅医院 骨科脊柱外科，湖南 长沙 410008；3.福建医科大学附属第二医院 检验科，福建 泉州 362000；4.广西壮族自治区人民医院 检验科，广西 南宁市 530021；5.中南大学湘雅医院 检验科，湖南 长沙410008］

结核病（tuberculosis,TB）由结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis,MTB）感染引起，是世界上最古老、最致命的传染病之一。近5 年来，中国的新发结核病患者数量长期位列全球前三，仍是结核病高负担国家［1］。结核病的发生发展受到许多因素的影响，其中性别因素已被广泛报道［2-3］。但目前的研究主要集中在肺结核易感性与性别差异的相关性研究，脊髓脊柱结核及多发结核与性别的相关性研究报道较少。在结核病患者中，有近20%的人是肺外结核，其中骨关节结核的患者约占1%～5%，超过50%的骨结核患者并未合并肺结核，脊髓脊柱结核是骨关节结核中最常见的类型（约占75%），且多数脊髓脊柱结核患者并无明显肺部病灶或者肺结核既往史［4］。笔者在前期研究中也验证了脊柱结核具有区别于肺结核的独立易感基因型和易感因素［5-7］。因此笔者在前期研究的基础上，按结核病累及部位对患者进行分层，旨在进一步探讨性别分布在肺结核、脊髓脊柱结核、多发结核患者及正常人群之间的差异，探索性别差异对不同部位结核病的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

连续收录2009 年1 月至2019 年1 月中国南方地区（湖南、湖北、江西、福建、广西、贵州、云南）汉族新发结核病患者及健康志愿者。病例组按结核累及部位对患者进行分层，分为单纯肺结核组，脊髓脊柱结核组，多发结核组。选取健康志愿者作为对照组。

1.1.1 单纯肺结核组 患者胸片及肺部CT 提示肺结核感染，且两次以上痰涂片镜检抗酸染色呈阳性或痰液分离培养出结核分枝杆菌或肺泡灌洗液聚合酶链式反应（PCR）提示结核分枝杆菌核酸检测阳性。所有入选患者既往无结核病感染史，血清学指标及影像学检查排除其他肺外结核。

1.1.2 脊髓脊柱结核组 患者脊髓脊柱区域CT、MRI 显示脊髓脊柱结核感染征象。术后病灶组织病理学检查考虑结核感染，病原学检查显示病灶组织抗酸染色阳性或病灶组织分离培养出结核分枝杆菌或病灶组织结核分枝杆菌核酸检测阳性。影像学检查排除肺结核和其他肺外结核病。

1.1.3 多发结核组 X 线、CT、MRI、B 超提示两处或两处以上的脏器有结核感染征象，穿刺活检或术中病原学检查显示病灶抗酸染色阳性或分离培养出结核分枝杆菌或病灶组织结核分枝杆菌核酸检测阳性。

1.1.4 对照组 体检健康的中国南方汉族人群，经X 线、CT、B 超及血清学检查排除结核感染。

结核病例和对照组合并下列情况之一者不纳入本研究：既往有结核病史；病灶组织培养结果为耐药结核菌；合并感染、创伤、肿瘤等影响免疫状态的疾病；合并遗传性疾病；合并自身免疫性疾病；未进行过卡介苗接种。

实验经中南大学湘雅医院医学伦理委员会批准，所有入选的研究对象及其监护人均对实验知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 问卷调查 内容包括一般情况（性别、年龄）、结核病相关危险因素（接触史、疫苗接种史、吸烟史、饮酒史等）、既往史（冠状动脉粥样硬化性心脏病、自身免疫性疾病、手术史、抗痨药使用情况等）及家族史（遗传病史及家人是否罹患结核病）。脊髓脊柱结核组、多发脊柱结核组和单纯肺结核组均通过入院问诊获得，对照组通过门诊问卷获得。

1.2.2 观察随访 所有结核病患者入选后将继续随访一年以上，影像学检查及血清学检查提示结核均已治愈，并无结核病进展，亦无其他部位再次感染结核。所有体检健康的志愿者入选后，也将继续随访一年以上，嘱其每年来院体检一次，影像学及血清学检查排除结核感染。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件建立数据库，所有数据实行双机输入，逻辑查错。计量资料以均数±标准差（）表示，运用t检验比较病例组和对照组之间的年龄差异；计数资料以百分率（%）表示，运用R×Cχ2检验对各组结核患者及对照组之间的性别差异进行比较，计算比值比（）及95%可信区间（CI）。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

共收录符合条件的健康志愿者350 例，结核病患者344 例［包括单纯肺结核患者175 例，单纯脊髓脊柱结核患者120 例，多发结核患者49 例（肺结核合并脊柱结核者40 例，脊柱结核合并胸膜结核者3 例，肺结核合并脊柱结核及淋巴结核者2 例，肺结核合并脊柱结核及胸膜结核者2 例，脊柱结核合并肾结核者1 例，脊柱结核合并肠结核者1 例）］。

2.1 结核患者与健康人群的年龄、性别分布比较

病例组与对照组之间年龄差异无统计学意义（t=-1.759,P=0.790）；但两组间性别分布差异有统计学意义（χ2=14.366,P<0.001），结果显示男性更容易罹患结核病（=1.285,95%CI：1.127～1.465）。见表1。

表1 结核患者与健康人群的年龄、性别分布比较

2.2 不同部位结核患者与健康人群之间性别分布比较

以结核累及部位对患者进行分层后，各组之间性别分布依旧存在差异（χ2=25.441,P<0.001）。其中单纯肺结核组男性比例显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=23.083,P<0.001,=1.440,95%CI：1.252～1.656）；多发结核组男性比例也高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.034,P=0.045,=1.306,95%CI：1.038～1.643）；但脊髓脊柱结核组与对照组之间性别分布差异无统计学意义（χ2=0.223,P=0.636）。脊髓脊柱结核组和单纯肺结核组性别分布比较结果显示，脊髓脊柱结核组中女性比例显著高于单纯肺结核组，差异有统计学意义（χ2=11.758,P=0.001,=1.696，95%CI：1.253～2.297）。单纯肺结核组与多发结核组之间性别分布差异无统计学意义（χ2=0.825,P=0.364）；脊髓脊柱结核组与多发结核组之间性别分布差异无统计学意义（χ2=2.318,P=0.128）。见表2。

表2 不同部位结核患者与健康人群之间性别分布比较［n(%)］

3 讨论

3.1 结核患者与正常人群之间的性别分布差异

国内外文献已广泛报道了性别分布在不同部位结核患者与正常人群中的差异。沈鸿程等［8］报道了2008 年至2018 年广州市新发肺结核人群中的男女比例约为2.25∶1；邬思强等［9］报道了2013年至2018 年上海市社区结核病人群中的男女比例约为2.97∶1；于佳佳等［10］收集了2011 年至2017年间我国15 省21 家医院360 187 例住院结核患者的性别信息，统计学结果显示：确诊肺结核患者中，男女比例约为1.97∶1，但女性并发肺外结核的风险要高于男性（=1.325）；GUERRA-SILVEIRA等［11］对巴西2006 年至2009 年的结核病患者进行分析发现男性更易罹患结核病，青春期后趋势更为明显，在60 岁以上的结核患者中，男性约为女性的2.98 倍；世界卫生组织数据显示［3］：全球结核病患者男女比例约为1.9∶1，部分国家的结核病患者男性数量甚至达到女性的三倍以上，比如在亚美尼亚，结核病患者的男女比例高达4.7∶1。本研究结果也与上述研究相近：在所纳入的结核病患者中，男女比例约为1.8∶1。按累及部位进行分层后发现，肺结核患者中的男女比例差距最大，约2.57∶1，因此可以认为男性更容易罹患结核病，尤其是肺结核。许多研究［12-13］认为性激素表达水平不一影响了结核患者免疫应答过程，进而影响了结核病在体内的发生和发展。性激素主要通过与免疫细胞表面特异性受体结合来发挥免疫调节作用，雌激素受体（ER）在机体抗结核特异性免疫反应的效应细胞如单核巨噬细胞、T 细胞、B 细胞和NK 细胞等的表面均有表达［13］，雌性激素分泌不足而导致的免疫力低下可能是潜伏性肺结核发病的风险因素［14］。CALIPPE 等［15］也报道了雌二醇能增强结核菌免疫清除细胞——巨噬细胞的活动能力。动物实验显示［16］：雌鼠的自然杀伤细胞（NK 细胞）通过分泌更多γ 干扰素（IFN-γ），进而提高巨噬细胞活化程度，从而更好地控制结核菌的增殖；国内外多项研究显示［11-12，17］，结核病人群中的性别差异虽然在婴幼儿时期就已出现，但当结核人群进入青春期以后性别差异进一步凸显，男性罹患结核的比例显著升高，而当女性雌激素水平下降时（生育期、绝经期）结核病的感染率也会有所上升。这从循证医学的角度证明了结核病的发病与性激素尤其是雌激素分泌水平密切相关。结核病有许多特异性的易感基因［5-7］，其中有部分易感基因定位于人类X 染色体上，如Xq26、Xp22 等［18-19］，由于男性X 染色体上非同源区基因位点仅有母源性等位基因，这也可能导致了男性对结核病的易感。DAVILA 等［19］发现X 染色体上Toll 样受体8（TLR8）基因多态性与肺结核的易感性相关，基因功能研究显示rs3764880 位点的点突变可导致下游蛋白发生改变，从而导致结核病的发生发展，而性别分层后发现该突变在男性中显著高发。此外，不同性别患者对常染色体基因表达调控的差异［20］，也可能导致机体对结核病的易感性不同。不同性别患者机体新陈代谢能力和营养状况的区别也会影响机体对结核病的免疫力。将铁离子挤出结核空泡的过程是机体抗结核原发性免疫反应的重要机制之一［21］。研究表明，体内铁离子过载是感染结核病的风险因素［22-23］，而女性体内铁离子含量偏低［23］，同时女性在脂肪代谢、维生素D 代谢方面也与男性存在差异，这些生理过程都更好地保护了女性免受结核病菌的感染［24-25］。

3.2 不同累及部位结核患者之间的性别分布差异

对结核病患者按病变累及部位进行分层和比较后发现：单纯脊髓脊柱结核患者中女性比例显著高于单纯肺结核患者。提示当机体感染结核菌后，女性可能更容易进展为脊髓脊柱结核，而男性则更容易进展为肺结核。这可能与中国南方汉族人群中男性吸烟的比例更大有关［26］，而吸烟直接影响了肺部的免疫清除功能，导致结核菌在肺部更容易定植，从而发生发展为肺结核［27-28］。而中国汉族人群中女性骨质疏松的比例远高于男性，尤其是绝经期的女性，其骨质代谢能力进一步下降，从而更容易导致脊髓脊柱结核的发生发展。于佳佳等［10］的研究结果也支持上述结论，在肺结核合并中枢神经系统结核、腰椎结核或胸椎结核的患者中，女性病例均显著高于男性。JUNG等［29］的研究也认为，女性患者是并发肺外结核的独立风险因素（=4.35）。探究性别差异对肺结核及脊髓脊柱结核发生发展的影响，仍需要动物实验进行致病机制的验证。本研究中并未观察到多发结核与肺结核或脊髓脊柱结核之间存在性别差异，笔者考虑这可能与多发结核的样本量偏小、病种较为单一（肺结核合并脊髓脊柱结核者占了80%以上）有关。探究性别因素对多发结核的影响，仍有赖于多中心、大规模的流行病学筛查。